Les mécanismes d’action des antimalariques, encore imparfaitement élucidés sont rapportés dans le tableau 3 :
- Les amino-4-quinoléines et les aminoalcools sont des bases faibles, respectivement di- et mono-protonées qui s’accumulent dans la vacuole digestive du parasite et diminuent son acidité. Au cours du processus de protéolyse de l’hémoglobine, la ferriprotoporphyrine IX libérée se révèle toxique pour le parasite. Celui-ci la neutralise par polymérisation en un pigment insoluble, l’hémozoïne. Les dérivés quinoléiques inhiberaient cette étape de détoxification de l’hème. La résistance de P. falciparum est multigénique et d’apparition lente. Elle s’accompagne d’une diminution de l’accumulation de ces molécules dans les érythrocytes parasités par diminution de l’influx et/ou augmentation de l’efflux.
- Les dérivés de l’artémisinine sont des endoperoxydes qui se lient à l’hème dans la vacuole digestive du parasite. Cette interaction provoquerait la libération de radicaux libres toxiques pour les constituants cellulaires. Aucune résistance n’a encore été décrite à ce jour.
- Les antifoliques (sulfamides et sulfones) et les antifoliniques (pyriméthamine et proguanil) inhibent de façon séquentielle la voie métabolique de synthèse de l’acide folique du parasite, qui ne peut pas utiliser l’acide folique de l’hôte. Les antifoliques, analogues structuraux de l’acide paraaminobenzoïque inhibent de façon compétitive la dihydroptéroate synthétase et les antifoliniques, la dihydrofolate réductase. L’inhibition de la formation de l’acide tétrahydrofolique altère la biosynthèse des pyrimidines et des acides aminés. Ces antimétabolites sont des schizontocides d’action lente. La résistance de Plasmodium falciparum aux antimétabolites s’effectue par mutation des gènes codant pour les enzymes cibles. Elle est d’apparition rapide et impose l’utilisation de ces médicaments en association.
- L'atovaquone est un inhibiteur de la biosynthèse des pyrimidines. Dans la mitochondrie, il bloque la chaîne de transfert des électrons au niveau de son enzyme clé, la dihydroorotate réductase, ainsi que le complexe cytochrome bc1 en se substituant à l’ubiquinone. Le Plasmodium développe rapidement des résistances et l’atovaquone est utilisée en association synergique avec le proguanil.
| Molécules
| Amino-4-quinoléines Amino-alcools
| Dérivés de l’artémisinine
| Antifoliques
| Antifoliniques
| Atovaquon
| Doxycyline
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| Site d’action | Vacuole digestive
| Vacuole digestive
| Cytoplasme
| Mitochondrie
| Ribosome 70S
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Mécanisme d’action
| Accumulation dans la vacuole digestive du parasite.
Augmentation du pH vacuolaire.
Inhibition de l’hème polymérase impliquée dans la polymérisation de la férriprotoporphyrine IX en pigment insoluble
| Molécules de structure endopéroxydes.
Production de radicaux libres après interaction avec l’hème
| Inhibition compétitive des enzymes de la voie de synthèse de l’acide folique
Dihydroptéroate Dihydrofolate
synthétase réductase
DHFS DHFR
| Inhibition de la Dihydroorotate deshydrogénase (DHOD)
Altération du transport des électrons au niveau du cytochrome bc1
| Fixation à la sous-unité 30S du ribosome
Action lente
Parasitostatique
|
Effet final | Accumulation de ferriprotoporphyrine IX toxique pour les membranes du parasite
| Stress oxydant avec altération des protéines, des organites et des membranes du parasite.
| Inhibition de la production d’acide folique.
Altération de la synthèse des pyrimidines
| Inhibition de la respiration mitochondriale et altération de la synthèse des pyrimidines.
| Inhibition de la synthèse protéique.
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| Apparition de la résistance |
Lente
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Non décrite
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Rapide
|
Non décrite
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Mécanisme de résistance
| Diminution accumulation vacuolaire
Facteurs multigéniques
| -
| Mutations des enzymes cibles
(DHFS, DHFR, DHOD)
Utilisation thérapeutique en association
| -
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Tableau 3 : Mécanismes et cibles d’action des antimalariques