*Anesthésiques généraux et médicaments utilisés en anesthésie : Les points essentiels

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les anesthésiques provoquent une perte de conscience et une absence de réactivité lors des stimulations douloureuses. Ils agissent au niveau du système nerveux central, en particulier au niveau des régions corticales, du thalamus, de la formation réticulée, mais aussi sur la moelle épinière.
Bien que les mécanismes d’action des anesthésiques généraux ne soient encore que partiellement élucidés, nous savons que les cibles moléculaires des anesthésiques sont des canaux ioniques post-synaptiques, couplés à des récepteurs GABA-A. Les anesthésiques potentialisent l’activité innhibiteur du GABA par co-stimulation de ses récepteurs. Ce mécanisme aboutie à une augmentation de la probabilité de l’ouverture d’un pore perméable au chlore, une hyperpolarisation membranaire et une diminution de l’excitabilité cellulaire. 
La dexmédétomidine possède un mécanisme d'action particulier : c'est un agoniste selectif du recepteur α2-adrénergique. Ce mécanisme aboutie à une diminution de la libération de noradrénaline au niveau des terminaisons nerveuses et une diminution de la stimulation du locus coerolus (principal noyau noradrénergique, situé au niveau du tronc cérébral).

L’amnésie, la perte de conscience, l’immobilité lors des stimulations douloureuses répondent probablement à ces mécanismes d’actions.
Les effets indésirables des anesthésiques généraux passent aussi essentiellement par ces mécanismes. Par exemple, les effets cardiaques sont la conséquence d’interactions avec les canaux ioniques, en particulier calciques et potassiques.

Effets utiles en clinique

L'effet utile principal des anesthésiques est bien entendu de provoquer une perte de conscience; accompagnée d'une immobilité et d'une amnésie.
Du fait de propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques différentes, l'induction de l'anesthésie est obtenue préférentiellement avec les anesthésiques intraveineux (voir Tableau 1) ou certains anesthésiques par inhalation (halothane et sévoflurane), plus particulièrement chez l'enfant. L'entretien est le plus souvent assuré par un agent halogéné (obtention de concentrations sanguines et tissulaires constantes par équilibration rapide avec les concentrations alvéolaires, cf. pharmacocinétique). Les anesthésiques intraveineux sont utilisés en entretien via un mode d'administration spécifique : l' "anesthésie intraveineuse à objectif de concentration" (AIVOC), où un appareil de perfusion, piloté par un ordinateur, administre le médicament selon une simulation pharmacocinétique en temps réel (propofol par exemple).
Selon la dose utilisée, l'anesthésie est plus ou moins profonde, permettant la réalisation de gestes plus ou moins douloureux ou invasifs et s'accompagnant d'effets pharmacodynamiques (en particulier respiratoires et cardiovasculaires) plus ou moins importants. A l'exception de la kétamine et du protoxyde d'azote, les anesthésiques généraux n'ont pas de propriétés antalgiques.
Certains anesthésiques sont aussi utilisés pour la sédation en réanimation (en particulier le propofol) et pour le traitement de l'état de mal convulsif et de certaines hypertensions intracrâniennes (en particulier le thiopental).
La dexmédétomidine est essentiellement utilisée pour la sédation, dans le cadre de procédures opératoires ou en réanimation. Son délai d'action est plus long (15 min), pour une durée d'action d'environ 4h.

Tableau 1 : Agents anesthésiques intraveineux : dose d’induction, délai et durée d’action*

*après une seule injection

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

La diminution de la conscience s'accompagne de modifications assez stéréotypées de l'électroencéphalogramme. Après une activation initiale à faible concentration, apparaît une dépression de l'activité électrique cérébrale. Au stade "chirurgical" de l'anesthésie, le tracé comporte des bouffées d'ondes lentes entrecoupées de silences électriques. Un traitement particulier de l'activité électrique est à l'origine de la mise au point de paramètres permettant la surveillance continue de la profondeur de l'anesthésie. Au réveil, persiste une somnolence dont la profondeur et la durée dépendent essentiellement des propriétés pharmacocinétiques des médicaments.

 La puissance anesthésique des agents administrés par inhalation est décrite par les concentrations alvéolaires. Le paramètre le plus utilisé est la "concentration alvéolaire minimale 50" (CAM 50) qui correspond à la concentration alvéolaire (à l'équilibre, voir pharmacocinétique) pour laquelle la moitié des patients n'ont pas de réaction motrice à un stimulus douloureux calibré. La CAM 50 chez l'adulte jeune respirant de l'oxygène est de 0,75 %, 1,15 %, 2,0 %, 6,0 % et 104 % respectivement pour l'halothane, l'isoflurane, le sévoflurane, le desflurane et le protoxyde d'azote. La CAM 50 très élevée du protoxyde d'azote (on ne pourrait anesthésier un sujet par le seul protoxyde d'azote que dans une chambre hyperbare) témoigne de sa faible puissance anesthésique. On l'utilise en fait uniquement pour ses propriétés analgésiques et en complément d'autres anesthésiques.

Avec la plupart des anesthésiques intraveineux, la dépression de l'activité électrique s'accompagne d'une diminution concentration-dépendante du débit sanguin et du métabolisme cérébral, sans modification du couplage métabolisme – débit.
Les anesthésiques halogénés, en revanche, maintiennent ou augmentent le débit sanguin cérébral alors que le métabolisme diminue, traduisant donc une modification du couplage métabolisme - débit.
 
La kétamine possède un profil particulier. Elle entraîne en effet une anesthésie de type "dissociatif" (dissociation entre les systèmes thalamocortical et limbique) où le patient est dans un état proche de la catalepsie, indifférent au monde extérieur mais gardant les yeux ouverts et des mouvements des extrémités sans relation avec une éventuelle stimulation douloureuse. La kétamine augmente le débit sanguin cérébral et la pression intracrânienne.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

La pharmacocinétique des anesthésiques par inhalation est décrite à l'aide de paramètres pertinents pour cette voie d'administration. La respiration d'un gaz contenant un agent anesthésique entraîne une augmentation progressive de sa concentration dans les alvéoles. La pression partielle alvéolaire s'équilibre avec la pression partielle artérielle, puis tissulaire (en particulier cérébrale) de l'agent. Ainsi, à l'équilibre, la concentration alvéolaire, que l'on peut facilement estimer au cours de la ventilation contrôlée par la mesure de la concentration en fin d'expiration, reflète la concentration cérébrale. Les vitesses d'équilibration entre les différents compartiments dépendent principalement des débits concernés (ventilation alvéolaire et débit cardiaque) et du coefficient de solubilité dans le sang (ls) (voir Tableau 2). L'élimination se fait également par la ventilation et répond aux mêmes principes pharmacocinétiques. Les agents peu solubles (protoxyde d'azote, desflurane et sévoflurane) ont une cinétique plus rapide, plus prévisible et donc plus facile à contrôler en clinique.

La pharmacocinétique des agents intraveineux est décrite par les paramètres habituels pour cette voie d'administration (voir Tableau 3). Après injection unique, la distribution très rapide aux tissus richement vascularisés (dont le cerveau) détermine la vitesse d'installation de l'anesthésie ; toujours après injection unique, la survenue du réveil est totalement indépendante de la demi-vie d'élimination (métabolisme hépatique), mais liée à la redistribution depuis les zones richement vascularisées vers les muscle et la graisse.
L'évolution des concentrations à l'arrêt d'une utilisation en injection continue dépend à la fois (et préférentiellement) des phénomènes de redistribution et du métabolisme hépatique. Pour la décrire, on utilise la demi-vie "contextuelle", définie comme le temps nécessaire pour observer une diminution donnée (généralement 50%, voire 80 %) de la concentration sanguine ou cérébrale de l'agent anesthésique après maintien d'une concentration constante pendant des durées d'administration variables (voir tableau).
La pharmacocinétique de la dexmédétomidine est caractérisée par une forte liaison aux protéines plasamatiques, une métabolisation par les cytochromes P450 et par glycuronoconjugaison. Sa demi-vie d'élimination est de 2,5h.

Tableau 2 : Pharmacocinétique des anesthésiques par inhalation

ls  : coefficient de partage sang/gaz.
FA/FI  (10) : rapport de la fraction alvéolaire sur la fraction inspirée après une administration de 10 minutes. 
FA/FI (30) : même rapport après 30 minutes d’administration. 
FA/FA (0-10) : fraction alvéolaire 10 minutes après arrêt de l’administration rapportée à la valeur au moment de l’arrêt.

Tableau 3 : Caractéristiques pharmacocinétiques des anesthésiques intraveineux

t1/2: demi-vie ; 
g : distribution rapide ; 
a : distribution lente ; 
b : élimination ; 
VSS : volume de distribution à l'équilibre ; 
Cl E : clairance d'élimination.

Situations à risque ou déconseillées

Les anesthésiques généraux ne possèdent que peu de contre-indications absolues. Des contre-indications relatives peuvent être individualisées ; elles correspondent plus à des précautions d'emploi ou à des indications non préférentielles par rapport aux autres anesthésiques.

Protoxyde d'azote
- Absolues : épanchements aériques non drainés (risque de surpression par diffusion rapide du protoxyde d'azote dans la cavité) : pneumothorax, bulles d'emphysème ; exposition continue de plus de 24 heures (risque potentiel de toxicité médullaire) ; chirurgie des voies aériennes au laser (gaz comburant). 
- Relatives : déficit en vitamine B12, occlusion intestinale avec distension gazeuse majeure, chirurgie à risque élevé d'embolie gazeuse, chirurgie de l'oreille moyenne, hypertension intracrânienne

Halogénés
- Absolue : sensibilité à l'hyperthermie maligne, hypertension intracrânienne
- Relative : insuffisance hépatique (halothane), insuffisance rénale (sévoflurane), états de choc

Thiopental
- Absolue : porphyrie aiguë intermittente, allergie prouvée au thiopental
- Relative : cardiopathies décompensées, insuffisance cardiaque, états de choc

Propofol
- Absolue : allergie prouvée au propofol,; sédation chez l'enfant de moins de 15 ans
- Relative : insuffisance cardiaque, états de choc

Etomidate
- Absolue : allergie prouvée à l'étomidate ; sédation en réanimation (cf. effets indésirables)

Kétamine
- Absolue : allergie prouvée à la kétamine, porphyrie aiguë intermittente, hypertension intracrânienne.  
- Relative : éthylisme, hyperthyroïdie, maladie psychiatrique, insuffisance coronarienne, insuffisance cardiaque, hypertension artérielle non équilibrée, plaie ou hypertension du globe oculaire

Concerant la dexmédétomidine, les contres-indications sont les suivantes : allergie prouvée à la dexmédétomidine, BAV du 2ème ou 3ème degré non appareillé, hypotension non controlée, maladie cérébrovasculaire, admistration en bolus IV.

Effets indésirables

Un risque de réaction anaphylactique, potentiellement létale, existe avec tous les anesthésiques intraveineux. Ce risque est cependant très faible, la première cause d'anaphylaxie peranesthésique étant représentée par les curares. Par ailleurs, les anesthésiques ont en commun des effets indésirables dose dépendants, portant en particulier sur les systèmes respiratoires et cardiovasculaires. L'importance de ces effets est variable d'un médicament à l'autre (Tableaux 4 et 5), avec une mention particulière pour la kétamine dont les effets sont souvent très différents de ceux des autres médicaments. En pratique, le risque de dépression respiratoire impose de disposer de tout le matériel nécessaire à l'assistance ventilatoire avant de débuter une anesthésie. L'effet indésirable hémodynamique le plus fréquent est la survenue d'une hypotension artérielle par surdosage modéré, le plus souvent de courte durée.

Il existe par ailleurs des effets indésirables spécifiques à chaque médicament ou classe de médicament :
- Protoxyde d'azote : effets sur l'hématopoïèse et la synthèse de myéline en cas d'administration répétée ou prolongée (> 24 h) ; augmentation temporaire de la pression et/ou des volumes des cavités aériques (cf. contre-indications).
- Halogénés : hépatites graves (quasi-exclusivement avec l'halothane ; incidence estimée à 1 / 35 000 anesthésies) ; néphrotoxicité possible (sévoflurane)
- Thiopental : ischémie distale en cas d'injection intra-artérielle, nécrose tissulaire en cas d'injection extra-veineuse.
- Propofol : rare "syndrome de perfusion du propofol", associant état de choc, insuffisance cardiaque, rhabdomyolyse et acidose lactique, parfois mortel, observé surtout chez l'enfant, pour des posologies > 5 mg/kg/h pendant plusieurs dizaines d'heures.
- Etomidate : inhibition de la sécrétion corticosurrénalienne.
- Kétamine : hallucinations auditives et visuelle au réveil, hypersécrétion salivaire et lacrymale.

Il existe enfin, pour les anesthésiques intraveineux, des effets secondaires "mineurs", mais dont l'incidence varie d'un agent à l'autre et qu'il est important à prendre en compte pour l'utilisation quotidienne (Tableau 6).
Les principaux effets indésirables de la dexmédétomidine sont l'hypotension, la dépression respiratoire et la bradycardie.

De l'ensemble de ces effets indésirables, on peut dégager quelques indications préférentielles :
- Thiopental : agent d'induction de référence (notamment pour les anesthésie en urgence, quand le patient n'est pas à jeun). 
- Propofol : agent d'induction et d'entretien de l'anesthésie intraveineuse (le plus utilisé actuellement) ; situations à risque élevé de nausées ou vomissements postopératoires
- Etomidate : situation à risque d'instabilité hémodynamique
- Kétamine : patient en état de choc
- Protoxyde d'azote : adjuvant de l'entretien de l'anesthésie par halogénés ou par le propofol
- Halogénés : induction de l'anesthésie (sévoflurane) ; agents de référence pour l'entretien de l'anesthésie

Tableau 4 : Anesthésiques généraux : principaux effets cardiovasculaires

Tableaux 5 : Anesthésiques généraux : principaux effets respiratoires

Tableau 6 : Anesthésiques généraux intraveineux : effets indésirables à l’induction et au réveil