*Anxiolytiques : Les points essentiels

Rappel physiopathologique

L’anxiété est un phénomène physiologique normal qui peut revêtir un caractère pathologique en raison de l’intensité de sa symptomatologie.

Le tableau clinique comporte deux principales composantes dont l’importance relative est variable selon les sujets: les manifestations somatiques (cardiovasculaires, respiratoires, digestives, neurovégétatives, neuromusculaires par exemple) et psychiques (inquiétude, sentiment de danger, crainte, perte de contrôle, inhibition motrice…).

L’anxiété peut être aiguë, de courte durée et transitoire, ou être permanente ou généralisée. De façon schématique, on peut distinguer l’anxiété généralisée ou diffuse, de l’anxiété phobique liée à des situations extérieures stéréotypées, et des crises d’angoisse aiguë.

Les bases physiopathologiques des états anxieux ne sont pas encore complètement élucidées. Il semble néanmoins que les structures cérébrales impliquées dans la genèse de la symptomatologie anxieuse sont le cortex, le système limbique, la formation réticulée, le locus coeruleus, les noyaux du raphé et l'hypothalamus. Au sein de ces structures, les neurotransmetteurs impliqués dans les processus sont le GABA, la sérotonine et la noradrénaline. 

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les mécanismes d’action des médicaments anxiolytiques diffèrent entre les différentes familles de produits.

Les différents produits disponibles agissent :

- au niveau des récepteurs GABA-A (benzodiazépines, étifoxine),

- au niveau de la sérotonine (buspirone, IRS),

- au niveau de l’histamine (hydroxyzine).

Le mécanisme d’action des benzodiazépines est le mieux connu. Son élucidation a permis une meilleure compréhension de la physiologie des systèmes GABAergiques et de la structure du complexe GABA récepteur.

Effets utiles en clinique

Les anxiolytiques sont utilisés pour traiter les manifestations subjectives et émotionnelles et/ou somatiques de l’anxiété pathologique que celle-ci soit primitive ou symptomatique d’une autre affection psychiatrique ou médicale. Il faut néanmoins garder à l’esprit que le traitement de l’anxiété repose sur l’action complémentaire des médicaments anxiolytiques et d’une prise en charge psychologique et comportementale.

Dans des situations d’anxiété situationnelle avec tachycardie, tremblements, il est plus pertinent de recourir aux agents bêta-bloquants. Le trac avant examen par exemple, ne constitue pas une indication pertinente des benzodiazépines car leur composante sédative peut se révéler handicapante. Il est préférable de préconiser, avec les restrictions d’usage inhérentes à cette classe, un bêta-bloquant de type propanolol.

Chaque classe de médicament anxiolytique présente des avantages et des inconvénients qui seront traités plus en détail dans les sous-chapitres correspondants (tableau ci-dessous) et qu’il convient d’avoir à l’esprit lors de toute prescription.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Le profil pharmacodynamique de ces produits est loin d’être sélectif et explique que ces substances entraînent également des effets latéraux dont l’intensité sera variable selon les sujets.

En outre, si l’effet sur l’anxiété est quasiment immédiat pour les benzodiazépines (qui sont efficaces de ce fait pour le traitement des réactions anxieuses aiguës), il est beaucoup plus long à apparaître pour d’autres anxiolytiques notamment la buspirone (10 à 15 jours). Ces différences pourraient être en relation avec les mécanismes d’action distincts de ces produits.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

La pharmacocinétique des benzodiazépines se caractérise par une bonne biodisponibilité par voie orale, une bonne distribution en particulier du fait de leur caractère lipophile. La demi-vie plasmatique est variable.

Certaines molécules benzodiazépiniques donnent naissance, par métabolisation hépatique, à des métabolites inactifs et actifs dont la demi-vie est variable et peut être plus importante que la molécule mère. Cette caractéristique cinétique est importante et doit être prise en compte lors de l’utilisation de ces produits.

Les caractéristiques cinétiques des anxiolytiques non benzodiazépiniques sont résumées dans le tableau ci-dessous.

Source de la variabilité de la réponse

Interactions médicamenteuses

Plusieurs facteurs peuvent influencer les effets des anxiolytiques. Ainsi la plupart des substances anxiolytiques sont susceptibles de potentialiser les effets dépresseurs centraux d’autres substances notamment l’alcool et d’autres médicaments (antidépresseurs, antihistaminiques sédatifs, barbituriques, clonidine, hypnotiques, dérives morphiniques, neuroleptiques). Cette majoration de la dépression peut avoir des conséquences importantes notamment en cas de conduite automobile ou d’utilisation de machines.

Réponse des populations physiologiques particulières

Chez la personne âgée, il conviendra d’utiliser ces produits avec parcimonie compte tenu d’une modification des paramètres pharmacocinétiques (augmentation de la demi-vie) et pharmacodynamiques (sensibilité des récepteurs), les exposant davantage à un risque iatrogène (notamment augmentation de la sédation).

Chez la femme enceinte, le peu d’informations pertinentes disponibles conduise à rationaliser encore plus l’utilisation de ces médicaments dans cette population surtout au 1^er trimestre (risque tératogène) et au 3^ème trimestre (risque chez l’enfant à naître).

Chez le jeune enfant les anxiolytiques et plus particulièrement les BZD peuvent entraîner une agitation psychomotrice.

Réponse des populations pathologiques particulières

Les insuffisants respiratoires sévères sont particulièrement sensibles aux effets dépresseurs respiratoires des benzodiazépines, expliquant la contre-indication de ces médicaments sur ce terrain.

Chez l’insuffisant rénal ou hépatique, il est nécessaire de réduire la posologie afin de limiter les risques de surdosage.

La myasthénie constitue une contre-indication aux BZD du fait des effets myorelaxants.

Situations à risque ou déconseillées

Les benzodiazépines  sont contre-indiqués chez les sujets présentant une insuffisante respiratoire sévère, une myasthénie. En cas d’antécédents connus de sensibilisation au produit, ces produits seront à proscrire. 

Précautions d’emploi

Les benzodiazépines et apparentés ne doivent pas être utilisés seuls pour traiter la dépression ou l'anxiété associée à la dépression dans la mesure où ils peuvent favoriser un passage vers l'acte suicidaire. La prescription d’un médicament anxiolytique ne représente qu’un outil thérapeutique qui ne trouve son intérêt que dans le cadre d’une prise en charge thérapeutique globale ne négligeant pas la dimension psychologique indispensable à l’abord thérapeutique de tout patient anxieux.

La durée globale du traitement ne doit pas excéder en général 8 à 12 semaines, y compris la période de réduction de la posologie, nécessaire pour éviter les phénomènes de rebond afin d’éviter la survenue d'une dépendance physique ou psychique avec les benzodiazépines (cf. effets indésirables). Il est préconisée d’instaurer un contrat thérapeutique avec le patient notamment les plus à risque (antécédents d’alcoolisme ou autres dépendances).

Les conducteurs de véhicules et utilisateurs de machines doivent être informés et sensibilisés au risque possible de somnolence, aux conséquences potentiellement dramatiques.
L’absorption de boissons alcoolisées est formellement déconseillée au cours du traitement.

Effets indésirables

La sédation est un effet observé essentiellement avec les benzodiazépines et l’hydroxyzine.

Elle est fonction de la dose, des caractéristiques pharmacologiques de la molécule et de la susceptibilité du sujet (état physiologique et âge).

Elle emprunte une symptomatologie variée : somnolence diurne, asthénie, impression de faiblesse, sensation vertigineuse. Dans de rares cas, on peut noter une dysarthrie, une ataxie, des difficultés à la marche témoignant le plus souvent d’un surdosage.

L’association à d’autres dépresseurs du système nerveux central (alcool, neuroleptiques…) potentialise cet effet, conduisant à un ralentissement psychomoteur important, une apathie, des troubles de la coordination, une confusion mentale. Cet effet sédatif est d’autant plus gênant qu’il survient à des doses proches des posologies anxiolytiques.

Elle se manifeste fréquemment en début de traitement puis à tendance à disparaître par la suite par des mécanismes d’adaptation centraux. Elle impose de toujours commencer un traitement par des doses faibles afin de tester la sensibilité du sujet. En pratique, il convient d’utiliser, pour un patient, la plus petite dose anxiolytique non sédative.

Les principaux effets secondaires des anxiolytiques sont résumés dans le tableau ci-dessous

Surveillance des effets

Le suivi du patient repose sur l'interrogatoire qui permettra de déceler :

- L'apparition de l'effet recherché avec disparition de l’anxiété après avoir vérifié l'observance

- L'apparition des effets indésirables : par exemple l’apparition de somnolence, la notion d’une amnésie, qui nécessiteront éventuellement une réévaluation de la posologie

- L’intérêt ou non de la poursuite du traitement

- Les éventuels risques de mésusage ou de conduite addictive avec les BZD