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pharmaco-medicale

Site du Collège National de Pharmacologie Médicale

Immunothérapie anti-tumorale et immunomodulateurs

Résumé de la fiche

Un des mécanismes permettant le développement et la survie des cellules cancéreuses est un échappement à une immunosurveillance efficace, c'est à dire à la reconnaissance et l'élimination des cellules tumorales par le système immunitaire du patient. Pour cette raison plusieurs stratégies thérapeutiques sont explorés afin de rétablir une immunosurveillance efficace.

Plusieurs classes d’anticancéreux avec des mécanismes d’action différents peuvent être considérés comme des immunothérapies et des immunomodulateurs.

L’immunothérapie exploite les mécanismes naturels de défense de l’organisme ou de contrôle de la prolifération cellulaire. L’immunothérapie peut être active (cytokines, immunomodulateurs divers, corticoïdes) ou passive (anticorps monoclonaux ciblant par exemple spécifiquement les points de contrôle immunitaire sans action pharmacodynamique directe à proprement parlé).

Item(s) ECN

291: Traitements des cancers
299: Tumeurs cutanées, épithéliales et mélaniques
314: Syndromes myéloprolifératifs
317: Myélome multiple des os
326: Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Rappel physiopathologique

L'organisme possède un système d'immunosurveillance dont le rôle consiste en la reconnaissance et l'élimination des cellules anormales/tumorales associé à des mécanismes de protection qui empêchent les cellules du système immunitaires (en particulier les lymphocytes T cytotoxiques) de s’attaquer aux cellules saines. Lorsque ce système dysfonctionne, on peut assister soit à l'émergence de maladies auto-immunes (si le système d'immunosurveillance s'attaque aux cellules saines) soit à l'émergence de cancers (défaut d'élimination des cellules anormales/tumorales par défaut de reconnaissance par les cellules immunitaires).

Parmi les mécanismes participant à l'immunosurveillance, on trouve les points de contrôle immunitaire (checkpoint en anglais) composés de certaines protéines exprimées à la surface des cellules immunitaires telles que le CTLA-4 (Cytotoxic T Lymphocyte–Associated protein 4) ou le PD-1 (Programmed cell death protein 1). En plus des lymphocytes et des cellules dendritiques qui exprime ces protèines, certaines cellules tumorales peuvent également les exprimer. Ces protéines sont capables de guider la réponse des cellules immunitaires soit vers une réponse efficace éliminant las cellules tumorales soit vers une « non réponse » permettant la poursuite du développent des cellules tumorales. Ainsi, l'un des moyens pour les cellules tumorales d'échapper à une élimination par les cellules immunitaires et en particulier par les lymphocytes T est d'exprimer ces protéines de "points de contrôle immunitaire" (« checkpoints immunitaires ») qui seront donc reconnues par les cellules immunitaires et les lumphocytes T en particulier ce qui va mener à une immunosurveillance inactive ("frein" immunitaire).

Par conséquent, l'une des stratégie pharmacologique visant à restaurer une immunosurveillance efficace est de lever ce "frein" immunitaire en bloquant les interactions entre CTLA-4 ou PD-1 et leurs ligands respectifs par l'administration d'anticorps dirigés contre les protéines CTLA-4 et PD-1 permettant aux cellules du système immunitaire de reconnaître et de réagir à nouveau contre les cellules cancéreuses. C'est le principe des traitements d'immunothérapie basée sur le blocage des "checkpoints" immunitaires.

CTLA-4 est exprimée constitutivement dans les lymphocytes T, mais seulement exprimés à la surface des cellules T cytotoxiques (CD8+) activées après engagement de leur récepteur TCR et de son co-stimulateur le CD28. Normalement, une cellule présentatrice d'antigène va activer la cellule T en liant à la fois le TCR et le CD28. CTLA4 agit  comme un interrupteur «off» de ce système en entrant en compétition avec le CD28 pour reconnaitre les molécules stimulatrices portées par les cellules cibles (CD80, CD86), et déclenchant alors un signal inhibiteur conduisant à un arrêt de la prolifération et de l'activation des lymphocytes T. Le blocage de CTLA4 conduit donc à lever ce "frein" et permettre aux cellules T de proliférer et s'activer quand elles rencontrent une cellule dendritique présentatrice d'antigène tumoraux au sein d'un ganglion. Une fois activées, ces cellules T vont circuler à la recherche de cellules tumorales porteuse de l'antigène présenté par la cellule dendritique.

Le récepteur trans-membranaire PD-1 (aussi connu comme Cluster of Differentiation 279) joue un rôle majeur dans l’inhibition de la réponse immunitaire et la promotion de la tolérance de soi par un double mécanisme de promotion de l'apoptose (mort cellulaire programmée) dans les lymphocytes T spécifiques des antigènes dans les ganglions lymphatiques tout en réduisant simultanément l'apoptose des lymphocytes T régulateurs (cellules T anti-inflammatoires suppressives). PD-1 inhibe également la fonction des lymphocytes T en "éteignant" le signal activateur induit par l'activation du TCR (via la phosphatase SHP2 qui va dé-phosphoryler les proteines activées par la voie du TCR). PD-1 est donc un point de contrôle immunitaire qui protège contre l'auto-immunité et qui est detournné par les cellules tumorales. Les deux ligands de PD-1 sont PD-L1 (également connu sous le nom de CD274 ou B7-H1) exprimé par de nombreuses cellules lorsqu'elles sont exposées à des cytokines inflammatoires, et PD-L2 exprimé surtout par les cellules présentatrices d'antigènes. Dans un microenvironnement tumoral, l'expression de PD-L1 est augmentée par l'inflammation, permettant aux cellules tumorales d'inhiber la réponse antitumorale cytotoxique des lymphocytes T.

      Source Nature Immunology volume 14, pages 12121218 (2013) doi:10.1038/ni.2762

 

L’interféron alpha et l’interleukine 2 (IL-2) sont des cytokines (protéines synthétisées par les cellules immunitaires sous l'influence de stilulus inflammatoire et régulant l'activité du système immunitaire) immunostimulantes. Ces deux protéines, synthétisées naturellement dans l'organisme en cas d'infection virale notamment, sont maintenant obtenues par génie génétique sous forme de proteines recombinantes humaines utilisées comme médicaments agonistes de leur récepteurs respectifs. l'IL-2 induit principalement la prolifération et la différenciation des lymphocytes T cytotoxiques. L'interféron utilisé en traitement anti-cancéreux est l'interferon alpha, 2A ou 2B, qui a non seulement un effet immunostimulant, mais aussi un effet toxique et anti-prolifératif direct contre les cellules tumorales.

Les IMiDs : tout a commencé malheureusement par une catastrophe sanitaire. Le premier médicament de cette classe est le thalidomide qui est un dérivé synthétique du glutamate. Il a été introduit en Allemagne en 1956 comme sédatif puis utilisé, à la fin des années 1950, pour ses propriétés antiémétiques (contre les vomissements) en particulier en début de grossesse. La dramatique constatation d'effets tératogènes, notamment d'agénésies de membres (phocomélie), a conduit à son retrait en 1961, d'autant qu'à la même époque ont été rapportées les premières observations témoignant d'une toxicité nerveuse périphérique. En 1965, le thalidomide a été testé en cancérologie,  avec des propriétés associant un effet antitumoral direct (activité anti-proliférative et pro-apoptotique, arrêt du cycle cellulaire, diminution de la capacité de migration cellulaire), une activité anti-angiogénique et une action immunomodulatrice. Aujourd'hui, le thalidomide, le lénalidomide et le pomalidomide sont utiliés en particulier dans le traitement du myélome multiple.

Les corticoïdes sont abordés dans un chapitre spécifique.

Médicaments existants

*Inhibiteurs de points de contrôle immunitaire :

- Les inhibiteurs du CTLA-4

Ipilimumab : Anticorps monoclonal anti-CTLA-4 entièrement humain (IgG1)

Trémélimumab : Anticorps monoclonal anti-CTLA-4 entièrement humain (IgG1), encore en développement

- Les inhibiteurs du PD-1

Pembrolizumab : anticorps monoclonal anti-PD-1 humanisé (IgG4).

Nivolumab : anticorps monoclonal anti-PD-1 entièrement humain (IgG4).

Cémiplimab : anticorps monoclonal anti-PD-1 entièrement humain (IgG4).

- Les inhibiteurs du ligand PD-L1

Atézolizumab : anticorps monoclonal anti-PD-L1 humanisé (IgG1).

Avélumab : anticorps monoclonal anti-PD-L1 humanisé (IgG1).

Durvalumab : anticorps monoclonal anti-PD-L1 humanisé (IgG1).

 

*Immunomodulateurs :

- IMiDs : le thalidomide et ses derivés (lénalidomide, pomalidomide) :

- Interférons et Interleukines :

Interféron alpha 2A et 2B

Interleukine 2

- Corticoïdes :

Prednisone; Déxaméthasone...

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires (Immune Checkpoint Inhibitors ou ICI en anglais) sont tous des anticorps monoclonaux qui vont lever l'inhibition sur les lymphocytes T en empêchant l'interaction ligand-récepteur. Ces anticorps n'exercent aucune action antitumorale directe mais vont permettre de restaurer une immunosurveillance efficace avec une réactivation des lymphocytes qui vont ainsi pouvoir s’attaquer aux cellules tumorales (cf compléments dans la partie rappels physiopathologiques).

Les immunomodulateurs de la famille des IMiDs, le thalidomide et ses derivés (lénalidomide et pomalidomide), possèdent des effets antiangiogeniques, un effet anti-tumoral direct, interaction avec le micro-environnement médullaire et une action immunomodulatrice. Leurs actions sont synergiques avec celle des corticoïdes, raison pour laquelle ils sont souvent co-administrés.

Les immunomodulateurs de la famille des interférons alpha 2A, alpha 2B et l’interleukine 2 : ces protéines recombinantes ont les mêmes mécanismes d’action et propriétés que leurs homologues naturels. Elles jouent un rôle important d'immunostimulation pour l'expansion et l'activation des lymphocytes T.

Les corticoïdes (glucocorticoïdes, cf chapitre spécifique sur ce site) utilisent différents mécanismes dans différents types de cancer et différentes cibles pour promouvoir ou inhiber la progression tumorale, et sont des traitement utiles, en association notamment dans de nombreux protocoles de traitement anti-cancéreux.

Effets utiles en clinique

Les inhibiteurs de checkpoint

  • L'Ipilimumab est indiqué dans le :

1) Mélanome : en monothérapie dans le traitement des patients adultes et adolescents de 12 ans et plus atteints de mélanome avancé (non résécable ou métastatique). En association au nivolumab dans le mélanome avancé (non résécable ou métastatique).

2) Carcinome à cellules rénales (CCR) : en association auà nivolumab, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé de pronostic intermédiaire/défavorable.

3) Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) : en association au nivolumab et à 2 cycles de chimiothérapie à base de sels de platine, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules métastatique dont les tumeurs ne présentent pas la mutation sensibilisante de l’EGFR, ni la translocation ALK.

4) Mésothéliome pleural malin (MPM) : en association auà nivolumab, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d’un mésothéliome pleural malin non résécable.

5) Cancer colorectal (CRC) avec déficience du système de réparation des mésappariements de l’ADN (dMMR) ou instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) : en association auà nivolumab, dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer colorectal métastatique avec une déficience du système de réparation des mésappariements de l’ADN ou une instabilité microsatellitaire élevée après une association antérieure de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine.

6) Carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO) : en association au nivolumab, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome épidermoïde de l’œsophage avancé non résécable, récurrent ou métastatique dont les cellules tumorales expriment PD-L1 au seuil ≥ 1 %.

  • Le Pembrolizumab est indiqué dans le :

1) Mélanome : en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un mélanome avancé (non résécable ou métastatique) . En monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints d’un mélanome de stade III avec atteinte ganglionnaire, ayant eu une résection complète.

2) Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) : en monothérapie dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score de proportion tumorale (TPS) 50 %, sans mutations tumorales d’EGFR ou d’ALK. En association à une chimiothérapie pemetrexed et sel de platine, est indiqué dans le
traitement de première ligne des patients adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules métastatique non-épidermoïde dont les tumeurs ne présentent pas de mutations d’EGFR ou d’ALK. En association au carboplatine et au paclitaxel ou au nab-paclitaxel, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules métastatique épidermoïde.
En monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique dont les tumeurs expriment PD -L1 avec un TPS 1 %, et ayant reçu au moins une chimiothérapie antérieure. Les patients présentant des mutations tumorales d’EGFR ou d’ALK doivent également avoir reçu une thérapie ciblée avant de recevoir du prembrolizumab.

3) Lymphome de Hodgkin classique (LHc) : en monothérapie dans le traitement des patients adultes et pédiatriques âgés de 3 ans et plus atteints d’un lymphome de Hodgkin classique en rechute ou réfractaire après échec d’une greffe de cellules souches (GCS) autologue ou après au moins deux ligne s de traitement antérieures lorsque la GCS autologue n’est pas une option de traitement.

4) Carcinome urothélial : en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique ayant reçu une chimiothérapie antérieure à base de sels de
platine. En monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique inéligibles à une ch imiothérapie à base de cisplatine et dont les
tumeurs expriment PD -L1 avec un score positif combiné (CPS) 10.

5) Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETEC) : en monothérapie ou en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et de 5-fluorouracile (5-FU) dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un carcinome épidermoïde de la tête et du cou métastatique ou récidivant non résécable dont les tumeurs expriment PD -L1 avec un CPS 1. En monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome épidermoïde de la tête et du cou récidivant ou métastatique dont les tumeurs expriment PD -L1 avec un TPS 50 % et en progression pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine.

6) Carcinome à cellules rénales (CCR) : en association à l’axitinib, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé. En association au lenvatinib, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé. En monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints d’un
carcinome à cellules rénales à risque accru de récidive post néphrectomie , ou après une néphrectomie et une résection des lésions métastatiques.

7) Cancer colorectal : en monothérapie dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un cancer colorectal métastatique avec une instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) ou une déficience
du système de réparation des mésappariements de l’ADN (dMMR).

8) Cancer MSI-H ou dMMR : en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints de tumeurs MSI-H ou dMMR suivantes :
- cancer colorectal non résécable ou métastatique après traitemen t antérieur à base de fluoropyrimidine en association ;
- cancer de l'endomètre avancé ou récidivant, dont la maladie progresse pendant ou après un traitement antérieur à base de sels de platine reçu quel que soit le stade et qui ne sont pas éligibles à une chirurgie
curative ou à une radiothérapie ;
- cancer gastrique, de l'intestin grêle ou des voies biliaires non résécable ou métastatique, dont la maladie progresse pendant ou après au moins un traitement antérieur.

9) Cancer de l'œsophage : en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer de l'œsophage ou d'un adénocarcinome de la jonction gastro -œsophagienne HER-2 négatif, localement avancés non résécables ou métastatiques, dont les tumeurs expriment PD -L1 avec un CPS 10.

10) Cancer du sein triple négatif (CSTN) : en association à une chimiothérapie , est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints dun cancer du sein triple négatif localement récurrent non résécable ou métastatique , dont les tumeurs expriment PD -L1 avec un CPS 10 et qui n'ont pas reçu de chimiothérapie antérieure pour la maladie métastatique.

11) Cancer de l’endomètre (CE) : en association au lenvatinib, est indiqué dans le traitement des patient es adultes atteintes d’un cancer de l’endomètre avancé ou récidivant, dont la maladie progresse pendant ou après un traitement antérieur à base de sels de platine reçu quel que soit le stade et qui ne sont pas éligibles à une chirurgie curative ou à une radiothérapie.

12) Cancer du col de l'utérus : en association à une chimiothérapie avec ou sans bevacizumab, est indiqué dans le traitement des patientes adultes atteintes d’un cancer du col de l'utérus persistant, récidivant ou métastatique, dont les tumeurs expriment PD -L1 avec un CPS 1.

  • Le Nivolumab est indiqué dans le :

1) Mélanome : en monothérapie ou en association à l’ipilimumab dans le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome avancé (non résécable ou métastatique). En monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints d’un mélanome avec atteinte des ganglions lymphatiques ou une maladie métastatique, et ayant subi une résection complète.

2) Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) : en association à l’ipilimumab et à 2 cycles de chimiothérapie à base de sels de platine, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules métastatique dont les tumeurs ne présentent pas la mutation sensibilisante de l’EGFR, ni la translocation ALK. En monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique après une chimiothérapie antérieure.

3) Mésothéliome pleural malin (MPM) : en association à l’ipilimumab, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d’un mésothéliome pleural malin non résécable.

4) Carcinome à cellules rénales (CCR) : en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé après un traitement antérieur. En association à l’ipilimumab, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé de pronostic intermédiaire/défavorable. En association au cabozantinib, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé.

5) Lymphome de Hodgkin classique (LHc) : en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome de Hodgkin classique en rechute ou réfractaire après une greffe de cellules souches autologue (GCSA) et un traitement par brentuximab vedotin.

6) Cancer épidermoïde de la tête et du cou (SCCHN) : en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer épidermoïde de la tête et du cou, en rechute ou métastatique, en progression pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine.

7) Carcinome urothélial : en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome urothélial localement avancé non résécable ou métastatique après échec d’une chimiothérapie
antérieure à base de sels de platine. En monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints de carcinome urothélial infiltrant le muscle (CUIM) à haut risque de récidive après exérèse complète,
dont les cellules tumorales expriment PD-L1 au seuil ≥ 1%.

8) Cancer colorectal (CRC) avec déficience du système de réparation des mésappariements de l’ADN (dMMR) ou instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) : en association à l’ipilimumab, dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer colorectal métastatique avec une déficience du système de réparation des mésappariements de l’ADN ou une instabilité microsatellitaire élevée après une association antérieure
de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine.

9) Carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO) : en association à l’ipilimumab, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome épidermoïde de l’œsophage avancé non résécable, récurrent ou métastatique dont les cellules tumorales expriment PD-L1 au seuil ≥ 1%. En association à une chimiothérapie combinée à base de fluoropyrimidine et de sels de platine, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome épidermoïde de l’œsophage avancé non résécable, récurrent ou métastatique dont les cellules tumorales expriment PD-L1 au seuil ≥ 1%. En monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome épidermoïde de l’œsophage avancé non résécable, récurrent ou métastatique, après une chimiothérapie combinée antérieure à base de fluoropyrimidine et de sels de platine. En monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints d’un cancer de l’œsophage ou de la jonction œso-gastrique et qui présentent une maladie résiduelle après une radiochimiothérapie néoadjuvante antérieure.

10) Adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-gastrique (JOG) ou de l’œsophage : en association à une chimiothérapie combinée à base de fluoropyrimidine et de sels de platine, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d’un adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-gastrique ou de l’œsophage avancé ou métastatique, HER-2 négatif, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score combiné positif (Combined Positive Score : CPS) ≥ 5.

  • Le Cémiplimab est indiqué dans le :

1) Carcinome épidermoïde cutané : en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints d’un carcinome épidermoïde cutané métastatique ou localement avancé (CECm ou CECla) qui ne sont pas candidats à une chirurgie curative ni à une radiothérapie curative.

2) Carcinome basocellulaire : en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints d’un carcinome basocellulaire localement avancé ou métastatique (CBCla ou CBCm) ayant progressé ou présentant
une intolérance à un inhibiteur de la voie Hedgehog (IHH).

3) Cancer bronchopulmonaire non à petites cellules : en monothérapie pour le traitement de première ligne de patients adultes atteints d’un cancer bronchopulmonaire non à petites cellules (CBNPC) exprimant PD-L1 (dans 50 % des cellules tumorales) sans altérations du gène EGFR, ALK ou ROS1, qui ont un CBNPC localement avancé et ne sont pas candidats à une radiochimiothérapie, ou un CBNPC métastatique.

  • L’Atezolizumab est indiqué :

1) dans le traitement du carcinome urothélial métastatique ou localement avancé chez des patients adultes ayant déjà reçu un traitement à base de sels de platine ou chez des patients inéligibles à un traitement à base de cisplatine

2) dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique après une chimiothérapie antérieure. Les patients avec mutations activatrices de l’EGFR ou réarrangement du gène ALK doivent également avoir déjà reçu une thérapie ciblée avant. Il est également indiqué en association au bevacizumab, paclitaxel et carboplatine, en première ligne de traitement des patients adultes atteints d'un CBNPC non épidermoïde métastatique.

  • L’Avélumab est indiqué :

1) en monothérapie pour le traitement de patients atteints de carcinome à cellules de Merkel métastatique de l’adulte.

2) en monothérapie pour le traitement d’entretien de première ligne des patients adultes atteints de carcinome urothélial à un stade localement avancé ou métastatique, dont la maladie n’a pas progressé après la chimiothérapie à base de sel de platine.

3) en association avec axitinib, dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints de carcinome à cellules rénales à un stade avancé.

  • Le Durvalumab est indiqué :

1) en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé, non opérable, dont les tumeurs expriment PD-L1 ≥ 1% des cellules tumorales et dont la maladie n’a pas progressé après une chimioradiothérapie à base de platine.

2) en association à l’étoposide et au carboplatine ou au cisplatine, dans le traitement de première intention des patients adultes atteints d'un cancer bronchique à petites cellules à un stade étendu (CBPC-SE)

 

Les IMiDs

Le Thalidomide est indiqué, en association avec le melphalan et la prednisone (protocole MPT), pour le traitement de première ligne des patients âgés de plus de 65 ans présentant un myélome multiple non traité ou présentant une contre-indication à la chimiothérapie à haute dose.

Le Lénalidomide est indiqué en monothérapie pour le traitement d'entretien du myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes ayant reçu une autogreffe de cellules souches. Il est aussi indiqué en association pour le traitement du myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes non éligibles à une greffe, et en association avec la dexaméthasone, pour le traitement des patients adultes ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur. Il est également indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes présentant une anémie avec dépendance transfusionnelle due à un syndrome myélodysplasique à risque faible ou intermédiaire 1 associé à une anomalie cytogénétique de type délétion 5q isolée. Enfin, il est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes présentant un lymphome à cellules du manteau en rechute ou réfractaire

Le Pomalidomide est est indiqué, en association avec la dexaméthasone, dans le traitement du myélome multiple en rechute et réfractaire chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins deux traitements antérieurs comportant le lénalidomide et le bortézomib et dont la maladie a progressé pendant le dernier traitement.

Corticoïdes *: Les applications cliniques des glucocorticoïdes en oncologie sont principalement dépendantes de leur action pro-apoptotique dans le traitement des syndromes lymphoprolifératifs, ainsi que dans le soulagement des effets secondaires induits par la chimiothérapie ou la radiothérapie dans les types de cancer non hématologiques.

*voir aussi le chapitre dédiée aux corticoïdes sur ce site.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Les mécanismes d'action et les taux de réponse durables chez les patients atteints de plusieurs types de cancer indiquent que le blocage pharmacologique de ces points de contrôle immunitaire est sans doute l'une des avancées les plus importantes dans l'histoire du traitement du cancer. Les tumeurs ayant les premières bénéficé clairement de ces avancées sont les mélanomes métastatiques et les cancers pulmonaires non à petites cellules. Leur activité anti-tumorale a ensuite été démontrée dans de nombreux autres cancers, notamment dans les cancers induits par des virus (carcinome de Merkel cutané) ou des agents carcinogènes (mélanomes et UV, cancers du poumon ou urothéliaux et tabac...).

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Les anticorps anti CTLA-4, anti-PD-1 et anti PD-L1 sont administrés par voie intra-veineuse, l'interféron alpha par voie sous-cutanée et l'IL-2 par voie sous-cutanée ou intra-veineuse. Les IMiDs sont administrés par voie orale.

Précautions d’emploi

Thalidomide, lénalidomide et pomalidomide :

Le thalidomide est un tératogène humain connu, provoquant des anomalies congénitales graves, potentiellement létales chez l'enfant à naître. Ce médicament, ainsi que ses deux dérivés, doivent donc être prescrits dans le cadre d'un programme de prévention de la grossesse, à moins de pouvoir affirmer avec certitude que la patiente est dans l'impossibilité de procréer.

Pour les femmes en âge de procréer, le médecin prescripteur doit s'assurer que :

  • la patiente remplit les conditions requises par le programme de prévention de la grossesse, y compris une bonne compréhension du risque
  • la patiente confirme avoir compris les conditions susmentionnées.

De même, tous les hommes traités par ces médicaments doivent être informés et avoir compris les risques tératogènes attendus en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte ou en âge de procréer.

Les femmes susceptibles de procréer doivent avoir une contraception efficace, la prescription est limitée à 1 mois de traitement. Un test de grossesse doit être réalisé dans les 3 jours (pour le thalidomide) ou 7 jours (lénalidomide, pomalidomide) précédant la prescription, puis une fois par mois.

Effets indésirables

Effets indésirables immuno-induits par les inhibiteurs de point de contrôle immunitaires :

Des effets indésirables majeurs avec cette classe médicamenteuse consiste en des évènements immuno-induits. Leur mécanisme physiopathologique n'est pas entièrement élucidé, mais comme de nombreuses cellules saines (non tumorales) expriment aussi à leur surface les protéines responsables de ces points de contrôle immunitaire (PD-1, PD-L1, CTLA-4), ces cellules peuvent alors devenir la cible du système immuniatire lors de la réactivation des lymphocytes T. Ces effets indésirables immuno-induits peuvent toucher tous les organes, mais la fréquence de survenue varie en fonction des organes touchés. Les effets indésirables immuno-induits les plus fréquemment vus en pratique clinique sont les colites, les thyroïdites, les pneumopathies, et les atteintes cutanées comme le vitiligo. Ils surviennent plutôt au début du traitement, mais peuvent se voir à tout moment. Leur gravité est variable, principalement en fonction de l'organe touché. Les myocardites immuno-induites sont parmi les effets immuno-induits les plus rares (probablement <1%) mais sont les plus graves avec une mortalité pouvant atteindre 30 à 50%. Le traitement des effets indésirables immuno-induits n'a pas été formellement validé dans des études cliniques mais on utilise en général des immunosuppresseurs, notamment les glucocorticoides en première intention. En cas de formes cortico-résistantes, l'ajout d'un autre immunosuppresseur est alors envisagé mais le choix de l'immunosuppresseur reste mal codifié à cause d'un manque de données et d'études cliniques dédiées. La décision de réintroduire, après un effet indésirable immuno-induit, le même ou un autre inhibiteur de point de contrôle immunitaire se fait au cas par cas, en fonction de l'efficacité attendu de l'inhibiteur de checkpoint, de la gravité et de l'évolution de l'effet indésirable immuno-induit présenté par le patient.

Effets indésirables des IMiDs :

Parmi les effets indésirables communs des IMiDs on trouve des neuropathies avec des troubles de la sensibilité, et un risque accru d'évènements thrombo-emboliques veineux (phlébite et embolie pulmonaire) ou artériels (infarctus du myocarde, AVC) necessitant une suveillance étroite et des mesures de prévention. Ce risque peut être majoré lors d'utilisation associée à une chimiothérapie (notamment des anthracyclines) ou avec de l'erythropoïétine ou agents stimulant l'érythropoïèse. Une prophylaxie anti-thrombotique pour prévenir la survenue d'éventuelles phlébites et/ou d'embolies pulmonaires, est systématiquement associée.

Pour le thalidomide les autres toxicités observées sont essentiellement liée à une fatigue, une somnolence, un état dépressif ou à des modifications du comportement, une rétention hydrique, une constipation. Ces risques sont majorés avec l'âge et peu influencés par la dose.

Pour le lénalidomide il est fréquent que les patients traités se plaignent de fatigue, d'éruptions cutanées, de crampes musculaires et de douleurs musculo-squelettiques, d'une rétention hydrique, des diarrhées et des troubles de l'érection. Il exsite également un risque important de cytopénies.

Le pomalidomide en association avec la dexaméthasone a le même profil de toxicité que le lénalidomide, à savoir une toxicité hématologique, consistent essentiellement en une myélosuppression pouvant être associée à un risque augmenté d'infections et a un risque thromboembolique nécessitant des mesures prophylactiques adaptés (vaccinations contre la grippe et le pneumocoque pour tous les patients et leurs proches, une antibioprophylaxie pendant les premiers cycles de traitement et traitements avec antiagrégants plaquettaires).

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  • Dernière modification: : Actualisé en 20229, J. Alexandre
  • 13 mai 2022