Inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire
Résumé de la fiche
On distingue essentiellement 4 types d’agents antiplaquettaires :
- l’aspirine (et les AINS à visée antiplaquettaire mais non utilisés à l'heure actuelle dans cette indication) qui inhibe la production du thromboxane A2 en bloquant la cyclo-oxygénase plaquettaire
- les thiénopyridines (ticlopidine qui n'est plus utulisé actuellement, clopidogrel, prasugrel), et les cyclopentyl-triazolo-pyrimidines (ticagrelor) développées plus récemment qui antagonisent la voie de l’adénosine diphosphate (ADP) en bloquant le récepteur à l’ADP (récepteur purinergique P2Y12)
- le dipyridamole, qui inhibe la synthèse de l’ADP par une action sur le métabolisme de l’AMPc (utilisé seulement dans le cadre du diagnostic, pas de la thérapeutique)
- les antagonistes du récepteur glycoprotéique plaquettaire au fibrinogène ou anti GPIIbIIIa (abciximab, tirofiban, eptifibatide, usage limité à la cardiologie interventionnelle).
Les agents antiplaquettaires sont utilisés essentiellement en prévention primaire ou secondaire des complications thromboemboliques artérielles, comme les accidents vasculaires cérébraux ischémiques, les coronaropathies pendant (syndromes coronaires aigus, SCA) et après la phase aiguë et les artériopathies des membres inférieurs.
Les principales contre-indications et principaux effets indésirables concernent le risque hémorragique associé aux antiplaquettaires. Néanmoins aucun test biologique n’étant corrélé au risque hémorragique, aucune surveillance spécifique ne peut être recommandée pour prévenir ce risque.
Malgré ce risque hémorragique, compte tenu du risque thrombotique majeur des pathologies pour lesquelles sont prescrits ces agents antiplaquettaires, il est parfois recommandé d'associer les antiplaquettaires entre eux, comme les associations aspirine + inhibiteur de la voie de l'ADP/récepteur P2Y12 en cas de syndrome coronarien aigu.
Item(s) ECN
218 : Athérome : épidémiologie et physiopathologie. Le malade poly-athéromateux
223 : Artériopathie oblitérante de l'aorte, des artères viscérales et des membres inférieurs
228 : Douleur thoracique aiguë et chronique
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant
Rappel physiopathologique
L’athérosclérose se complique fréquemment d’une thrombose responsable d’événements cliniques (infarctus du myocarde et syndrome coronarien aigu, accident vasculaire cérébral). Le point de départ est la mise à nu de l’endothélium et le contact entre le sous-endothélium et la circulation systémique. Ceci concourt à l’adhésion plaquettaire par la fixation des récepteurs GPIIbIIIa sur les structures d’adhésion par l’intermédiaire du facteur de Willebrand (thrombus blanc) suivi d’une activation et d’une agrégation de ces cellules (thrombus rouge).
La thrombose peut évoluer de différentes manières :
- se déliter spontanément,
- adhérer à la paroi, s’endothélialiser et constituer une chape fibreuse (sténose),
- emboliser.
L’adhésion plaquettaire au sous-endothélium initie l’activation et l’agrégation. Ces phénomènes sont mis en jeu par la libération de facteurs synthétisés secondairement à une augmentation du taux de calcium intracellulaire. Ils sont favorisés par la libération de protéines vasoconstrictrices et pro-agrégantes comme la sérotonine. Deux voies sont principalement mises en jeu, celle du thromboxane A2 à partir de l’acide arachidonique, et celle de l’ADP. L’ADP en se fixant sur ses récepteurs plaquettaires (principalement le récepteur P2Y12) va à son tour activer d’autres plaquettes et amplifier les phénomènes d’agrégation plaquettaire. Le fibrinogène circulant est également indispensable à la constitution du thrombus plaquettaire, il réalise des ponts intercellulaires en se fixant aux récepteurs GPIIbIIIa.
Médicaments existants
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Médicament |
Mécanisme d’action |
Posologie |
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Acide acétylsalicylique (aspirine) |
Inhibition de la synthèse du thromboxane A2 (blocage irréversible de la cyclooxygénase plaquettaire) | 75 à 325 mg / jour per os |
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Thiénopyridines - clopidogrel - prasugrel |
Inhibition de la voie de l’ADP (antagonistes irréversibles des récepteurs P2Y12) |
75 mg x1 / jour per os 10 mg x1 / jour per os |
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Cyclopentyl-triazolo-pyrimidines - ticagrelor |
Inhibition de la voie de l’ADP (antagoniste réversible des récepteurs P2Y12) |
90 mg x2 / jour per os |
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Dipyridamole |
Inhibition des phosphodiestérases |
150 mg x 2 / jour per os |
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Anti GPIIbIIIa - abciximab - tirofiban - eptifibatide |
Blocage du récepteur plaquettaire GPIIBIIIa au fibrinogène |
bolus intraveineux (IV) puis IVSE bolus intraveineux (IV) puis IVSE bolus intraveineux (IV) puis IVSE |
ADP : adénosine diphosphate
Mécanismes d’action des différentes molécules
En dehors des mécanismes d’action généraux décrits dans le résumé du chapitre, il est nécessaire de détailler ici le mécanisme d’action des agents antiplaquettaires.
Les principaux agents antiplaquettaires agissent soit sur l’activation, soit sur l’agrégation plaquettaire :
- l’aspirine (et des anti-inflammatoires) inhibe la production de thromboxane A2, puissant activateur plaquettaire, à partir de l’acide arachidonique en bloquant la cyclo-oygénase plaquettaire.
- les inhibiteurs des phosphodiestérases, comme le dipyridamole, agissent sur le métabolisme plaquettaire en augmentant la concentration intraplaquettaire en AMPc et en inhibant la recapture de l’adénosine.
- Les thiénopyridines et les cyclopentyl-triazolo-pyrimidines agissent sur la voie d’activation plaquettaire dépendant de l’adenosine diphosphate (ADP), en bloquant le récepteur plaquettaire à l’ADP ou son récepteur purinergique P2Y12.
- Les antagonistes du récepteur plaquettaire glycoprotéique au fibrinogène (GPIIbIIIa) inhibent l’agrégation plaquettaire en bloquant la fixation du fibrinogène à son récepteur plaquettaire.
Compte tenu de leurs différents mécanismes d’action, il est possible d’associer ces antiplaquettaires entre eux afin d’augmenter leur efficacité et prix d'un sur-risque hémorragique systématique.
Effets utiles en clinique
Les médicaments de l’hémostase sont aujourd’hui souvent associés entre eux avec des stratégies thérapeutiques de plus en plus complexes, notamment lors des syndromes coronariens aigu (SCA). Dans ce sens, il est plus simple d’envisager ce chapitre indication par indication.
I. Coronaropathies
Syndromes coronariens aigus (SCA)
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SCA sans élévation ST |
association d’antiplaquettaires (Aspirine + Inhibiteur de la voie de l'ADP) + HBPM ou HNF |
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SCA avec élévation ST |
association d’antiplaquettaires (Aspirine + Inhibiteur de la voie de l'ADP) + HBPM ou HNF + fibrinolytique (dans ce cas, le clopidogrel est le seul inhibiteur de la voie de l'ADP indiqué) |
Suites d’un syndrome coronarien aigu
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Suite d’un SCA sans élévation ST et avec élévation ST |
association d’antiplaquettaires (Aspirine + inhibiteur de la voie de l'ADP) pendant 1 an puis aspirine seule au long cours |
II. Accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques
Prévention des AVC athérothrombotiques
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Prévention secondaire |
Aspirine ou Clopidogrel |
III. Artériopathies oblitérantes des membres inférieurs
Les antiplaquettaires en monothérapie (Aspirine ou Clopidogrel) sont le traitement de référence dans cette indication (traitement de fond).
Pharmacodynamie des effets utiles en clinique
I. Coronaropathies
Syndromes coronariens aigus (SCA)
Dans les SCA, les stratégies thérapeutiques proposées et décrites dans le chapitre « effets utiles en clinique » permettent de réduire la morbi-mortalité cardiovasculaire (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde et AVC) d’environ 75% par rapport à l’absence de traitement.
Coronaropathies en dehors de la phase aiguë
La prescription d’un antiplaquettaire en monothérapie permet de réduire la morbi-mortalité cardiovasculaire de 30% en prévention primaire de la maladie coronarienne. L’association d'antiagrégants plaquettaires permet de réduire de 20% supplémentaire la morbi-mortalité cardiovasculaire en prévention secondaire au prix d'une augmentation du risque hémorragique.
II. Accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques
Dans la prévention secondaire des AVC athéro-thrombotiques, un antiplaquettaire en monothérapie permet de réduire le risque de récidive d’AVC d’environ 20 à 40%.
III. Artériopathies oblitérantes des membres inférieurs
Le traitement par antiplaquettaire en monothérapie (aspirine ou clopidogrel) permet de réduire de 20 à 40% la morbi-mortalité cardiovasculaire dans cette situation.
Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique
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Médicament |
Caractéristiques
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Aspirine |
per os, fixation protéique ~100% hydrolyse plasmatique rapide en salicylate lui-même métabolisé par le foie blocage irréversible de la cyclo-oxygénase 1 (à faible dose) avec durée d’effet > à 5 jours |
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AINS - Flurbiprofène |
per os, biodisponibilité ~100% fixation protéique ~ 100% glucuroconjugaison hépatique, demi-vie d’élimination = 3h30 à 4h blocage réversible de la cyclo-oxygénase 1 avec durée d’effet < 12h |
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Dipyridamole |
per os, biodisponibilité ~100% fixation protéique > 90% glucuroconjugaison hépatique, demi-vie d’élimination = 12h durée d’effet : < 24h |
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Thiénopyridines
- Clopidogrel
- Prasugrel |
per os, biodisponibilité ~ 50% métabolisme hépatique nécessaire (2C19 notamment) pour formation du métabolite actif (pro-médicament) élimination mixte rénale et hépatique, demi-vie d’élimination = 6h blocage irréversible du récepteur P2Y12 à l’ADP à durée d’effet > à 5 jours
per os, biodisponibilité ~ 80% fixation protéique ~ 99 % métabolisme hépatique nécessaire pour formation du métabolite actif (CYP3A4, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19) blocage irréversible de la P2Y12 avec durée d’effet > 5 j |
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Cyclopentyltriazolopyrimidines - Ticagrelor |
per os, biodisponibilité ~ 35% (améliorée par repas), substrat de la P-glycoprotéine fixation protéique ~ 99 % métabolisme et élimination principalement hépatique (CYP 3A4) avec demi-vie d’élimination = 7 à 8.5 h (molécule mère et métabolite active) blocage réversible de la P2Y12 avec durée d’effet ~ 96 h |
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Anti-GPIIbIIIa - Abciximab
- Tirofiban
- Eptifibatide
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intra-veineux, demi-vie d’élimination = 30min, durée d’effet = 48h
intra-veineux, demi-vie d'élimination = 1h30
intra-veineux, demi-vie d’élimination = 2h30 |
Source de la variabilité de la réponse
De manière générale, l’association de plusieurs médicaments anti-thrombotiques potentialise l’effet antithrombotique observé au détriment d’une augmentation du risque hémorragique. Aussi, en dehors des indications où ces associations ont montré un rapport bénéfice risque favorable, notamment au cours des syndromes coronariens aigus, il est déconseillé voire contre-indiqué de prescrire 2 anti-thrombotiques chez un même patient.
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Médicament |
Sources de variabilité de la réponse
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Aspirine (< 350 mg/j) |
– majoration du risque hémorragique en cas de co-prescription avec d’autres anti-agrégants plaquettaires ou des anticoagulants, ou des AINS ; |
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Thiénopyridines - Clopidogrel
- Prasugrel |
- Pharmacogénétique : chez les patients métaboliseurs lents du CYP2C19, le clopidogrel administré aux doses recommandées entraîne moins de formation de métabolite actif du clopidogrel et a un effet antiagrégant plaquettaire moindre ("résistance" au clopidogrel). Il existe des tests permettant d'identifier le génotype du CYP2C19 des patients. - Interactions pharmacocinétiques : le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l'utilisation de médicaments inhibant l'activité de cette enzyme serait susceptible d'entraîner une diminution du taux de métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l'association d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (exemple certains inhibiteurs de la pompe à proton).
- Chez les sujets > 75 ans ou les sujets de faible poids corporel < 60 kg : diminution des doses à 5 mg/ j et surveillance accrue |
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Cyclopentyltriazolopyrimidines - Ticagrelor |
- Interactions médicamenteuses : Inducteurs et inhibiteurs du CYP 3A4, surtout si puissants |
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Anti GPIIbIIIa |
- Insuffisance rénale sévère : augmentation du risque hémorragique conduisant à contre-indication ou réduction de posologie (Tirofiban, Eptifibatide) |
Situations à risque ou déconseillées
Tous les agents antiplaquettaires présentent les contre-indications absolues suivantes :
- hypersensibilité à la molécule concernée
- lésions organiques susceptibles ou en train de saigner
- troubles de l’hémostase responsables d’un surcroît de risque hémorragique, et notamment les maladies hémorragiques constitutionnelles.
Pour chacun de ces médicaments, il existe des contre-indications absolues spécifiques résumées dans le tableau ci-dessous :
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Médicament |
Contre-indications absolues spécifiques |
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Aspirine et AINS |
- Ulcère gastro-duodénal en évolution |
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Dipyridamole |
- pas d’autre contre-indication |
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Thiénopyridines - Clopidogrel
- Prasugrel |
- insuffisance hépatique sévère.
- antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire |
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Cyclopentyltriazolopyrimidines - Ticagrelor |
- Antécédent d'hémorragie intracrânienne - Insuffisance hépatique modérée à sévère - L'administration concomitante de ticagrélor avec de puissants inhibiteurs du CYP 3A4 (par exemple kétoconazole, clarithromycine, néfazodone, ritonavir et atazanavir) est contre-indiquée, en raison du fait qu'elle peut entraîner une augmentation substantielle de l'exposition au ticagrélor |
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Anti GPIIbIIIa |
- accident vasculaire cérébral (AVC) récent (30 j) ou tout AVC hémorragique
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Précautions d’emploi
Tous les agents antiplaquettaires doivent être utilisés avec précaution en cas de risque hémorragique.
Ces précautions doivent être majorées en cas d’association de médicaments de l’hémostase, indications de plus en plus nombreuses.
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Médicament |
Précautions d’emploi spécifiques
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aspirine et AINS |
- préférer un autre agent antiplaquettaire en cas d’antécédent d'ulcère gastro-duodénal - choisir la dose la plus faible possible (~ 75 à 160 mg / j) |
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Dipyridamole |
- augmentation progressive des posologies pour éviter le risque de céphalées (vasodilatation) en début de traitement |
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Thiénopyridines - Prasugrel |
Les patients avec des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit en Lapp lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre Efient.
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Cyclopentyltriazolopyrimidines - Ticagrelor |
- Prudence chez les patients présentant une bradycardie |
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Anti GPIIbIIIa |
- numération plaquettaire avant administration, en début de traitement (2 à 6 h) puis quotidienne - prudence si thrombopénie < 150 000 / mm3 - prudence en cas d’insuffisance hépatique même légère - prudence si insuffisance rénale même modérée - limiter au maximum les abords vasculaires notamment non compressibles |
En cas d’indication chirurgicale, la décision de l’arrêt du traitement antiplaquettaire doit être collégiale et discutée en fonction du risque thrombotique induit par l’arrêt d’une part et en fonction du risque hémorragique induit par la poursuite du traitement d’autre part. Cette discussion devra être anticipée par rapport à la date prévue de la chirurgie, l’effet des antiplaquettaires de type aspirine et clopidogrel disparaissant en plus de 5 jours. A l’heure des stents pharmaco-actifs, l’arrêt du ou des anti-agrégants plaquettaires majore considérablement le risque de thrombose intra-stent et les praticiens ont souvent tendance à arrêter les anti-thrombotiques de manière inappropriée, prudence ...
Effets indésirables
Tous les agents antiplaquettaires exposent à deux types d’effets indésirables: les accidents hémorragiques et les effets indésirables non hémorragiques.
I. Les accidents hémorragiques
La prise en charge des accidents hémorragiques sous antiplaquettaires est rendue difficile par la durée d’action de l’effet sur l’hémostase primaire supérieure à 5 jours dans le cas de l’aspirine, des thiénopyridines et du ticagrelor.
En cas de nécessité absolue comme un accident hémorragique menaçant le pronostic vital, une transfusion plaquettaire est possible.
II. Les accidents non hémorragiques
Concernant les effets indésirables non hémorragiques, nous ne rapporterons ici que les effets indésirables fréquents et/ou relevant d’une surveillance particulière et/ou menaçant le pronostic vital. Certains effets indésirables non hémorragiques imposent une surveillance particulière. Outre les manifestations allergiques non spécifiques à un médicament particulier, on retiendra les effets décrits ci-dessous :
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Médicament |
Effets indésirables spécifiques
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Aspirine |
Effets indésirables digestifs notamment gastroduodénaux :effet dose dépendant justifiant d’utiliser des doses d’aspirine les plus faibles possibles (dès 75 mg / jour et < 365 mg/j) |
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Dipyridamole |
céphalées, bouffées de chaleur, hypotension, éruptions, troubles digestifs : précoces et a priori dose-dépendants |
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Clopidogrel |
- troubles gastro-intestinaux (dyspepsie) |
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Prasugrel |
- Purpura thrombocytopénique thrombotique (possible) |
| Ticagrelor |
- Hyperuricémie |
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Anti GPIIbIIIa |
- thrombopénies précoces et parfois sévères ont été rapportées imposant une surveillance plaquettaire sanguine. |
Surveillance des effets
A ce jour, aucun test biologique d’exploration de l’hémostase primaire n’est actuellement recommandé en routine en vue d'adapter les posologies afin de prévenir la survenue d’événements thromboemboliques ou hémorragiques.
Parmi tous les agents antiplaquettaires et outre le risque hémorragique, certains types de médicaments nécessitent une surveillance particulière :
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Médicament |
Surveillance
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Cyclopentyltriazolopyrimidines - Ticagrelor |
Une surveillance clinique et/ou biologique appropriée est recommandée lors de l'administration concomitante du Ticagrelor avec des médicaments substrats de la P-gp à marge thérapeutique étroite, comme la digoxine |
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Anti-GPIIbIIIa |
numération plaquettaire avant traitement, 2 à 4h après administration et 24h (notamment pour l’abciximab) |