Insulines

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

La classe cinétique d’une insuline (sa principale caractéristique pratique pour le traitement) dépend de sa vitesse de résorption après injection sous-cutanée. Les modalités de la résorption sont résumées dans le tableau 4.

Tableau 4 : mécanismes de résorption des différentes molécules et préparations

Le mécanisme d’action des insulines est identique pour les diverses molécules après l’étape de résorption. Il implique la liaison de l’insuline à un récepteur spécifique (Récepteur de l’insuline) constitué de 2 sous-unités a et de 2 sous-unités b à activité tyrosine-kinase. La cascade biochimique aboutissant aux effets de l’insuline est incomplètement connue, elle est résumée dans l’animation 1 et illustrée par l’animation interactive 2.

Mécanisme d’action de l’insuline :

animation 1

Récepteur de l’insuline (pour une lecture approfondie)

Caractéristiques moléculaires

La liaison à son récepteur spécifique constitue la première étape de l’action de l’insuline. Le récepteur de l’insuline est une glycoprotéine ubiquitaire composée de deux sous-unités extracellulaires a dont chacune est liée à une sous-unité b et qui sont liées entre elles par des ponts disulfures. Il s’agit donc d’un hétérotétramère a2b2 (figure ci-dessous).

Figure 1

L’ADN complémentaire du récepteur à l’insuline a été cloné en 1985 (Ebina Y et al, Cell 1985 ; 40 : 787) et le gène est situé sur le bras court du 19ème chromosome humain.
La sous-unité a est extra-cellulaire et possède le site de liaison à l’insuline, ainsi qu’un domaine riche en cystéine (entre les résidus 155 et 312 avec les numérotations de la référence Ebina Y et al, Cell 1985 ; 40 : 787), que l’on rencontre également dans d’autres récepteurs (ceux de l’Insulin-like Growth Factor, de l’Epidermal Growth Factor, des Low Density Lipoproteins). Sa masse moléculaire est d’environ 130 kDa.
La sous-unité b traverse la membrane cellulaire et sa masse moléculaire est d’environ 95 kDa. Sa portion intra-cellulaire possède l’activité tyrosine kinase régulée par l’insuline.
Les deux sous-unités subissent des modifications post-traductionnelles avec des étapes de glycosylation importantes pour la fonction du récepteur. 
Il existe deux isoformes du récepteur, dont la distribution diffère suivant le type cellulaire. Leurs caractéristiques fonctionnelles les distinguent également, mais l’amplitude des différences ainsi que leurs rôles en physiologie et en pathophysiologie restent controversés.

Liaison de l’insuline

Les sites de liaison de l’insuline à son récepteur, et les modalités de cette liaison restent encore méconnus. La liaison s’effectue sur la sous-unité a qui est extra-cellulaire. Il existe une probable région de liaison (binding pocket) impliquant les 500 premiers résidus de la sous-unité a (sur plus de 700), particulièrement le domaine riche en cystéine. Des études de mutagenèse dirigée ont montré que les douze derniers résidus de la région C-terminale étaient également indispensables. Enfin il est possible de réaliser une chimère fonctionnelle en modifiant les acides aminés 64 à 137 du récepteur de l’IGF-1 : la substitution de ces acides aminés par la séquence correspondante du récepteur de l’insuline donne une chimère liant avec affinité l’insuline, tout en ayant conservé sa capacité de liaison de l’IGF-1 (Schumacher R et al, J Biol Chem 1993 ; 268 :1087). Ceci a été interprété comme une confirmation du rôle primordial de la région riche en cystéine.

Les courbes de liaison de l’insuline à son récepteur en fonction de la concentration de l’hormone sont complexes et non-linéaires. Ceci implique qu’il existe plusieurs sites de liaison, et que leurs caractéristiques diffèrent. Une autre hypothèse serait une coopérativité négative (DeMeyts P et al, Exp Clin Endocrinol 1993 ; 101 :17), c’est-à-dire la liaison à la sous-unité a avec une haute affinité lorsque la concentration d’insuline est basse, et avec une faible affinité quand la concentration d’insuline est élevée (supra-physiologique) par un phénomène de compétition et d’encombrement spatial à proximité des sites.

Transduction du signal de liaison

La liaison de l’insuline à son récepteur entraîne une cascade biochimique complexe transmettant l’information de liaison aux processus enzymatiques impliqués dans les effets pléiotropes de l’insuline. La première étape, nécessaire, est l’autophosphorylation du récepteur sur des résidus tyrosines de la portion intra-cellulaire de la sous-unité b. Le mécanisme est probablement une levée de l’inhibition exercée par la sous-unité a sur l’activité kinase de la sous-unité b. 

Vue 3D de la région tyrosine-kinase du récepteur de l’insuline

Après cette autophosphorylation, l’activité kinase du complexe récepteur-ligand s’exerce sur plusieurs substrats intra-cellulaires, dont les mieux caractérisés sont l’IRS-1 et l’IRS-2 (Insulin Receptor Substrate 1 et 2).

La fin du statut actif du complexe récepteur ligand est médiée par une déphosphorylation du récepteur et une internalisation des complexes avec dégradation ultérieure de l’insuline et recyclage du récepteur.

Effets utiles en clinique

Tableau 5 : effets utiles des insulines en clinique

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Tableau 6 : caractéristiques pharmacodynamiques de l’effet hypoglycémiant des insulines

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Les éléments de pharmacocinétique pertinents pour la décision thérapeutique sont détaillés dans le tableau ci-dessous.

Tableau 7 : caractéristiques pharmacodynamiques de l’effet hypoglycémiant des insulines

Tableau 8 : élimination (catabolisme) de l’insuline

>>> Classe cinétique rapide : l'insuline humaine

Figure 1

Concentrations d’insuline en ng/ml après injection sous-cutanée d’insuline rapide (0.2 U/kg)

Figure 2

Consommation de glucose en mg/min après injection sous-cutanée d’insuline rapide (0.2 U/kg)

>>> Classe cinétique rapide optimisée :

Aspart

Figure 3

Concentrations d’insuline après injection sous-cutanée d’insuline aspart et d’insuline ordinaire (0.2 U/kg)

Figure 4

Consommation de glucose en mg/min après injection sous-cutanée d’insuline aspart et d’insuline ordinaire (0.2 U/kg)

Lispro

Figure 5

Concentrations d’insuline en ng/ml après injection sous-cutanée d’insuline lispro et d’insuline ordinaire (0.2 U/kg)

Figure 6

Consommation de glucose en mg/min après injection sous-cutanée d’insuline lispro et d’insuline ordinaire (0.2 U/kg)

>>> Classe cinétique intermédiaire :

Insuline NPH

Figure 7

Concentrations d’insuline en ng/ml après injection sous-cutanée d’insuline NPH (0.3 U/kg)

Figure 8

Consommation de glucose en mg/min après injection sous-cutanée d’insuline NPH (0.3 U/kg)

>>> Classe cinétique lente optimisée :

Insuline glargine

Figure 9

Concentrations d’insuline en ng/ml après injection sous-cutanée d’insuline NPH et d’insuline glargine (0.3 U/kg)

Figure 10

Consommation de glucose en mg/min après injection sous-cutanée d’insuline NPH et d’insuline glargine (0.3 U/kg)

Source de la variabilité de la réponse

>>> Interactions médicamenteuses :

Tableau 9 : médicaments augmentant la sensibilité à l’insuline ou ayant un effet hypoglycémiant

Tableau 10 : médicaments diminuant la sensibilité à l’insuline ou ayant un effet hyperglycémiant

>>> Interactions environnementales :

Tableau 11 : conditions d’utilisation influençant les effets de l’insuline

>>> Variations de la réponse à l'insuline dans des populations particulières :

Tableau 12 : modifications de la sensibilité à l’insuline dans les situations physiologiques particulières

Situations à risque ou déconseillées

Il n’ y a pas de contre-indication au traitement par insuline.

Chez l’insuffisant rénal, il est conseillé de débuter par de faibles doses (la dégradation rénale est altérée et il n’y a pas de mécanisme d’adaptation, notamment la dégradation hépatique n’est pas majorée).

Chez l’insuffisant cardiaque, des cas de surcharges volémiques sont rapportés lors de l’instauration d’une insulinothérapie et d’équilibration rapide d’une hyperglycémie marquée.

Suivant la situation, l’objectif glycémique diffère : se référer au chapitre THER du diabète pour les indications et les objectifs.

Précautions d’emploi

Tableau 13 : modalités d’utilisation

Des précautions doivent être prises :

• En cas d’hypoglycémie, il faut procéder 
  - au resucrage (sans excès, un verre de jus de fruit par exemple dans le cas d’une hypoglycémie banale)
  - à l’analyse de la cause de l’hypoglycémie pour la corriger s’il y a lieu
  - puis reprendre le traitement par insuline 
• En cas de situation de prise de responsabilité : conduite automobile, certaines professions ;
  - Le contrôle glycémique capillaire avant la mise en situation puis régulièrement au cours de sa réalisation met à l’abri de l’hypoglycémie
  - Parfois reclassement professionnel nécessaire
• En cas d’allergie à un constituant (exceptionnel)
  - Un relais par une autre préparation suffit souvent
  - Une désensibilisation est possible

Effets indésirables

Tableau 14 : effets secondaires de l’insuline. 
L’effet majeur est l’hypoglycémie. 
La prise de poids ne constitue pas exactement un effet secondaire, mais est vécue comme tel.

Tableau 15 : affinité pour les récepteurs à l’insuline et à l’IGF-1, puissance métabolique et mitogénique des analogues de l’insuline par rapport à l’insuline humaine (à 100 % par définition) d'après Kurtzhals P. et al, Diabetes, 49:999-1005, 2000. Les modifications de quelques acides aminés suffisent à modifier les paramètres de liaison aux récepteurs de l’insuline et surtout de l’IGF-1, majorant l’effet anabolisant (et mitogénique) des analogues. La conséquence clinique de ces constatations in vitro est inconnue.

Surveillance des effets

La surveillance de l'efficacité et de la tolérance du traitement par insuline repose sur :

• la glycémie capillaire
• la mesure de l'HbA1c (ou hémoglobine glycosylée, qui est une fraction de l'hémoglobine d'autant plus importante que la glycémie a été élevée pendant les deux derniers mois)

Tableau 16 : surveillance de l’insulinothérapie

Tableau 17 : règles de la surveillance par autocontrôle glycémique

La surveillance de la glycémie capillaire est un cas unique de la surveillance d'un traitement dans la pharmacopée : Tableau 17. 

C'est dire si l'éducation du patient est fondamentale.