Valproate de sodium (sauf comme régulateur de l'humeur)

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les effets anti-épileptiques de l’acide valproïque sont complexes et font intervenir plusieurs mécanismes d’action.
A l’origine, le principal mécanisme d’action de l’acide valproïque mis en avant a été l’inhibition des canaux sodiques voltage-dépendants. L’acide valproïque module l’hyperexcitabilité neuronale surtout en bloquant le canal calcique de type T.
L’action anti-épileptique de l’acide valproïque résulte aussi de sa capacité à renforcer l’action inhibitrice du GABA en se fixant sur le récepteur GABA-A et en provoquant une augmentation des concentrations cérébrales de GABA par une inhibition faible des deux enzymes impliquées dans la dégradation du GABA (la GABA-transaminase et la succinyl-hemi-aldéhyde déshydrogénase) . 

Cependant, des études pharmacodynamiques suggèrent que ces effets sur la transmission GABA seraient très modérés aux doses thérapeutiques. Son mécanisme d'action demeure en grande partie inconnue.

Effets utiles en clinique

L’acide valproïque est un antiépileptique particulièrement utilisé chez l’adulte et l’enfant, en monothérapie ou en association à un autre traitement antiépileptique :

(i) dans le traitement des crises généralisées : crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, myocloniques, atoniques ; 

(ii) dans le traitement des épilepsies partielles avec ou sans généralisation secondaire. 

L’acide valproïque peut être utilisé dans le traitement de fond de la migraine, dans le traitement des douleurs neurogènes et comme régulateur de l’humeur.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

L’effet anti-épileptique de l’acide valproïque résulte de sa capacité à inhiber l’hyperexcitabilité neuronale, mais le profil d’inhibition des canaux ioniques, en particulier l’effet sur les canaux calciques T, pourrait expliquer la sensibilité du petit-mal absence à l’acide valproïque. Néanmoins, il n’existe pas actuellement de données permettant d’étayer une relation entre la physiopathologie de l’épilepsie et le choix de l’anti-épileptique. 

L’effet sur l’hyperexcitabilité neuronale est également probablement en cause dans l’intérêt de l’acide valproïque dans le traitement de fond de la migraine.

Des données parcellaires montrant des modifications à long terme de la plasticité cérébrale (synaptogénèse, neurogénèse…) sous l’effet de l’acide valproïque pourraient également rendre compte de l’effet de l’acide valproïque dans les troubles bipolaires ou d’autres affections psychiatriques.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Absorption
Rapide et complète au niveau gastro-intestinal, la résorption de l’acide valproïque peut être retardée par la prise alimentaire. 

Distribution
La fixation de l’acide valproïque aux protéines plasmatiques est très importante et se fait de manière concentration-dépendante et saturable. Le volume apparent de distribution est faible, correspondant au volume sanguin et des liquides extracellulaires, même si le passage cérébral de la molécule est important. 

Métabolisation
L’acide valproïque est métabolisé de façon importante au niveau hépatique en grande majorité par glucurono-conjugaison, même si d’autres voies métaboliques peuvent intervenir. L’acide valproïque ne semble pas induire son propre métabolisme mais ce métabolisme peut être induit par des médicaments inducteurs enzymatiques. 
A l’inverse, l’acide valproïque est un puissant inhibiteur enzymatique et intervient, par ce biais, sur le métabolisme de nombreux médicaments, dont d’autres anti-épileptiques. 

Excrétion
Excrété presque entièrement dans les urines sous la forme de métabolites, l’acide valproïque a une demi-vie d’élimination comprise entre 5 et 20 heures, souvent proche de 15 à 17 heures, les demi-vies les plus courtes étant généralement retrouvées en présence d’un ou plusieurs autres antiépileptiques.

Source de la variabilité de la réponse

Comme pour les autres anti-épileptiques, une fraction des patients rentrant dans l’indication de l’utilisation de l’acide valproïque est susceptible de résister au traitement.
La réponse à l’acide valproique peut aussi être affectée en raison d’interactions avec d’autres médicaments :
- avec la méfloquine, l’association est contre-indiquée en raison d’un risque de survenue de crises épileptiques lors de l’association de ces deux molécules. D’une part, la méfloquine est un inducteur enzymatique des cytochromes impliqués dans le métabolisme de l’acide valproïque. Le métabolisme de l’antiépileptique est ainsi augmenté et par conséquent l’efficacité antiépileptique diminuée. D’autre part, la méfloquine, dont le métabolisme est inhibé par l’acide valproïque, a elle-même un effet pro-convulsivant.
- l’association avec un autre antiépileptique inducteur enzymatique, peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques de l’acide valproïque. 

- l’association à des antidépresseurs imipraminiques doit être réalisée avec précaution puisqu’ils sont susceptibles de diminuer le seuil épileptogène (surveillance clinique et adaptation du traitement antidépresseur, voir précaution d’emploi).

- l’association avec les carbapénèmes et les monobactames nécessite une précaution d’emploi puisque ces molécules diminuent les concentrations plasmatiques d’acide valproïque. Une adaptation posologique est donc éventuellement nécessaire pendant la durée du traitement antibactérien pour éviter la recrudescence des crises convulsives.

Situations à risque ou déconseillées

L’association avec la lamotrigine est déconseillée en raison du risque majoré de survenue de réactions cutanées graves à type de syndrome de Stevens Johnson ou de Lyell. Le mécanisme de cette interaction n’est pas connue, mais il a été montré que le valproate de sodium inhibe le métabolisme de la lamotrigine en augmentant ainsi les concentrations plasmatiques de lamotrigine et donc son risque de toxicité. Lorsque cette association est nécessaire, une augmentation très lente des doses de lamotrigine est preconisée.

L’acide valproïque ne doit absolument pas être administré lorsqu’il existe un antécédent d’hypersensibilité à ce produit ou lorsqu’il existe un antécédent d’hépatite aiguë ou chronique qu’il soit personnel ou familial ou lorsqu’il existe une insuffisance hépatique.

Précautions d’emploi

L’acide valproïque inhibe le métabolisme de certains antiépileptiques, pouvant conduire à une augmentation de leur toxicité.

L’acide valproïque présente de nombreuses intéractions possibles. Il existe, par exemple, une double interaction entre les antidépresseurs imipraminiques avec l’acide valproïque : d’une part, les antidépresseurs imipraminiques sont susceptibles de diminuer le seuil épileptogène, amenant à une potentielle adaptation de la posologie de l’antiépileptique ; d’autre part, en présence d’acide valproïque, il a été rapporté pour l’amitriptyline et son métabolite la nortriptyline, une inhibition de leur métabolisme conduisant à une augmentation des concentrations plasmatiques de l’antidépresseur et par conséquence à une augmentation de risque de diminution du seuil épileptogène. Aussi, le risque associé à cette association a été généralisé à la classe des antidépresseurs imipraminiques, amenant comme précaution d’emploi, à une surveillance clinique et une adaptation du traitement antidépresseur.

L’utilisation de l’acide valproïque est fortement deconseillé chez la femme en âge de procreer sans contraception efficace et tout au long de la grossesse à cause de son potentiel tératogène important (syndrome polymalformatif, spina bifida etc...) et son impact négatif sur le développement neurologique des enfants exposés in utero (retard mental, etc...).

Effets indésirables

La tolérance du VPA est le plus souvent excellente. Les effets aigus les plus fréquemment rapportés avec l’acide valproïque sont gastro-intestinaux, particulièrement en début de traitement. Lors d'une administration chronique, l’altération des fonctions cognitives est nulle ou très minime. Les inconvénients du VPA comprennent une prise de poids par effet orexigène, un tremblement d'attitude dose-dépendant et une alopécie partielle, inconstante et réversible.
Sont également décrits : 
- des effets hématologiques (anémie, augmentation du temps de saignement, thrombopénie, leucopénie et aplasie médullaire), rarement sévères.
- des effets neurologiques à type d’ataxie, tremblements, léthargie, somnolence, confusion et plus rarement encéphalopathie et coma, souvent associés à des débuts de traitement à posologies trop élevées, ou des augmentations de doses trop rapides ou à des associations avec d’autres antiépileptiques.
- des cas exceptionnels de syndrome extrapyramidaux ou de désordres cognitifs réversibles.
- une toxicité cutanée, parfois sévère à type de syndrome de Stevens Johnson ou de syndrome de Lyell, favorisée par l'association avec la lamotrigine
- une atteinte hépatique, le plus souvent au cours des premiers mois de traitement, qui peut être de pronostic sévère voire fatale en cas d’hépatite fulminante
- une atteinte pancréatique, très rare, non dose-dépendante

Surveillance des effets

La concentration plasmatique thérapeutique de l’acide valproïque se situe entre 40 et 100 µg/ml (soit 280 à 700 µmol/L). Cependant, les doses doivent être ajustées pour chaque individu sur des critères de jugement clinique. 

Une surveillance régulière de la numération formule sanguine et de la fonction hépatique est également nécessaire au cours du traitement, particulièrement au début.