*Antiasthmatiques : Les points essentiels

Rappel physiopathologique

Figure 1 : physiopathologie de l'asthme

L'asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies aériennes, responsable d'une hyperréactivité bronchique. L'hyperréactivité bronchique se traduit par la contraction (fermeture) des bronches en réponse à des expositions aux pollens, au froid, à des polluants ou lors d'efforts. Ces expositions vont déclencher des crises de dyspnées alors qu'elles n'ont aucune conséquence chez les sujets sains.

L’augmentation de l'hyperréactivité bronchique conduit à l'apparition de signes cliniques, se caractérisant par des épisodes récidivants de dyspnée, sifflements, oppression thoracique et toux, notamment la nuit et au petit matin. Ces crises sont associées à une obstruction des voies aériennes, souvent réversible de manière spontanée ou après traitement.

De nombreux types cellulaires sont impliqués dans l’inflammation des voies aériennes (Figure 1). La présentation d’antigènes par les cellules dendritiques induit la sécrétion par les lymphocytes T de cytokines de type TH2 (IL-4, IL-5, IL-13). Ces cytokines, notamment l’interleukine-4 et l'interleukine-5 sont responsables de la sécrétion d’immunoglobulines E par les lymphocytes B et l'activation des mastocytes et des éosinophiles. La formation de complexes IgE-antigènes sur des récepteurs spécifiques localisés à la surface de ces deux types cellulaires induit leur dégranulation et leur activation avec la libération de nombreux médiateurs (cytokines, prostanoïdes, leucotriènes) de l’inflammation bronchique. En outre, cette inflammation s’accompagne d’un remodelage des voies aériennes, comportant notamment une hypertrophie et une hyperplasie musculaire lisse, une augmentation de l’épaisseur de la membrane basale, une augmentation du nombre des cellules productrices de mucus et leur apparition au niveau des petites bronches où elles sont normalement absentes.

Actuellement, les mécanismes physiopathologiques de cette maladie ne sont pas entièrement élucidés. Néanmoins, de nombreux travaux de recherche ont permis de souligner l'importance de l'inflammation bronchique et de recommander l'usage des corticoïdes inhalés au long cours pour le traitement des asthmes persistants. Récemment, l'implication de cytokines d'origine épithéliale (IL-33, TSLP (thymic stromal lymphopoetin)) a été soulignée et a conduit au développement d'anticorps monoclonaux anti-TSLP qui ont montré leur efficacité dans l'asthme et qui renforce l'arsenal des biothérapies anti-asthmatiques (anti-IgE, anti-IL-5, anti-IL-4/13).

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

•  Bronchodilatateurs :

Les bêta-2 stimulants, d’action brève ou prolongée, induisent une bronchodilatation l'activation sélective des récepteurs bêta-2 du muscle lisse bronchique (cf. fiche bêta-2 stimulants). Les anticholinergiques agissent par une action compétitive préférentielle au niveau des récepteurs muscariniques du muscle lisse bronchique (essentiellement les récepteurs M3) bloquant l'effet contracturant de l'acétylcholine libérée par les fibres cholinergiques bronchiques. Leur effet bronchodilatateur est globalement du même ordre que celui des bêta-2 mimétiques par voie inhalée mais leur mode d'action se traduit par une bronchodilatation moins rapide (environ 30 à 40 minutes au lieu de 5 minutes avec les béta-2 mimétiques). Enfin, la théophylline et ses dérivés exercent une activité bronchodilatatrice faible souvent associée à des effets indésirables qui limitent son usage ; le mécanisme d'action de la théophylline et de ses dérivés est classiquement attribué à une inhibition non spécifique des phosphodiestérases.

• Anti-inflammatoires :

 Les glucocorticoïdes représentent actuellement le traitement anti-inflammatoire de référence pour le traitement de fond de la maladie asthmatique, seuls ou en association avec les bêta-2 stimulants de longue durée d’action.
Les antileucotriènes, antagonistes des récepteurs de type 1 des cystéinylleucotriènes, ont des effets anti-inflammatoires moins puissants que les corticoïdes mais sont facilement administrables apr voie orale ; ils sont essentiellement indiqués dans les asthmes légers et en particulier en pédiatrie.
La théophilline et ses dérivés exercent un effet anti-inflammatoire marginal en plus de leur effet bronchodilateur modeste.
Les anti-IgE sont des anticorps monoclonaux qui se fixent sur les IgE empêchant leur fixation sur les mastocytes et éosinophiles prévenant ainsi leur dégranulation et activation lors d'une exposition allergénique.
Les anti-IL-5 sont des anticorps monoclonaux qui se fixent sur l'interleukine 5 ou son récepteur et bloquent ainsi les nombreux effets pro-inflammatoire de l'IL-5, notamment le recrutement et l'activation des éosinophiles. Les anti-IL-4/12 sont des anticorps monoclonaux qui se fixent sur la chaîne commune aux récepteurs de l'IL-4 et de l'IL-13 bloquant ainsi l'essentiel des effets pro-inflammatoires de ces deux cytokines TH2. Les anti-TSLP bloquent la thymic stromal lymphopoietin, une cytokine d'origine épithéliale qui amplifie la réponse inflammatoire bronchique.

Effets utiles en clinique

En pratique courante, la prise en charge de la maladie asthmatique répond à deux objectifs principaux : d’une part, le traitement de secours, bronchodilatateur, pour des situations cliniques de gravité variable, de la crise d’asthme jusqu’à l’asthme aigu grave, et, d’autre part, le traitement de fond, quotidien, généralement anti-inflammatoire.

•  Traitement de la crise d’asthme :

Les bronchodilatateurs bêta-2 stimulants d’action brève par voie inhalée (éventuellement administrés à l'aide d'une chambre d'inhalation ou par nébulisation) sont indiqués en première intention lors des crises d'asthme, des exacerbations voire des épisodes d'asthme aigu grave.

Les anticholinergiques de courte durée d'action disponibles pour le traitement de la crise d’asthme ne doivent pas être utilisés en première intention ou seuls, mais uniquement en association avec un bêta-2 mimétique d’action rapide et de courte durée par voie inhalée. L’administration par aérosol doseur est utilisée pour le traitement de la crise d’asthme alors que les inhalations par nébuliseur sont réservées pour la prise en charge de l’asthme aigu grave de l’adulte et de l’enfant.

Les exacerbations d’asthme, notamment l’asthme aigu grave, impliquent la prescription d’une corticothérapie par voie générale.

• Traitement de fond de la maladie asthmatique :

Le traitement de fond se justifie si existe des symptômes diurnes hebdomadaires et/ou de symptômes nocturnes plus de deux fois par mois (asthme persistant). Les corticoïdes inhalés constituent actuellement le traitement continu de première intention. Si les patients sont mal contrôlés par les corticoïdes inahlés seuls ou présentent des symptômes nocturnes et/ou consomment quotidiennement des bêta-2 agonistes à action rapide, les bronchodilatateurs bêta-2 stimulants d’action prolongée doivent être associés aux corticoïdes inhalés. Un anticholinergique de longue durée d'action (tiotropium) peut être rajouté chez les patients et ayant présenté une ou plusieurs exacerbations sévères d’asthme dans l'année précedente malgré un traitement bien suivi par l’association d’un corticostéroïde inhalé à forte dose à un bêta-2 agonistes de longue durée d’action.

Chez les patients présentant un asthme persistant sévère insuffisamment contrôlé par l’association d’un corticostéroïde inhalé à forte dose à un bêta-2 agonistes de longue durée d’action, un traitement par une biothérapie (anti-IgE, anti-IL-5, anti-IL-4/13, anti-TSLP) peut être proposée. Les profils des patients éligibles à ces biothérapies sont très proches mais diffèrent selon les taux d'IgE, des éosinophiles sanguins ou du NO exhalé. Ces biothérapies ont souvent une efficacité remarquable et permettent notamment de réduire voire d'arrêter la prise de corticoïdes par voie générale.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

• Bêta-2 stimulants :

Les bêta-2 stimulants bronchodilatent quelque soit l'agent contractant. Leur effet peut selon les molécules être rapide ou retardé, de courte ou de longue durée d'action. Associés aux corticoïdes inhalés les bêta-2 stimulant longue durée d'action contribuent au contrôle de l'asthme en diminuant le besoin de recours aux traitement de secours et la fréquence des exacerbations.

•  Anticholinergiques :

Les antagonistes cholinergiques bloquent de manière non spécifique les récepteurs muscariniques. Comme pour les bêta-2 stimulants leur efffet peut selon les molécules être rapide ou retardé, de courte ou de longue durée d'action.

• Corticoïdes :

L’activité anti-inflammatoire des glucocorticoïdes sur la muqueuse bronchique se traduit principalement par l’inhibition du recrutement de cellules inflammatoires et l’inhibition de la sécrétion de nombreuses cytokines pro-inflammatoires par les cellules des voies aériennes. Ils diminuent de manière partielle l’hyperréactivité bronchique chez les sujets allergiques. Leur effet s'exerce quelque soit le mécanisme de l'inflammation. Les effets cliniques induits par les corticoïdes inhalés sont observés après au moins 10 jours d’administration quotidienne. Ils contribuent au contrôle de l'asthme en diminuant le besoin de recours aux traitement de secours et la fréquence des exacerbations.

• Antileucotriènes :

Les antileucotriènes inhibent la part de l'inflammation et de la bronchoconstriction due aux leucotriènes. Il existe un sous groupe de patients répondeurs pour lesquels la part des leucotriènes domine dans l'inflammation .

• Théophylline et dérivés :

Le mécanisme moléculaire de la bronchodilatation induite par la théophylline est lié à l'inhibition des phosphodiestérases et à l'augmentation de l'AMPc intracellulaire. La théophylline exerce aux doses thérapeutiques des effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs et un effet bronchodilatateur.

• Les anti IgE

Les IgE empêchant leur fixation sur les mastocytes et prévenant ainsi leur dégranulation lors d'une exposition allergénique. Ils diminuent la fréquence des exacerbations.

• Les anti IL5

Les anti IL5 empéchant la fixation de l'IL5 au récepteur présent à la surface des éosinophiles réduisent  la production et la durée de vie des éosinophiles. Ils diminuent la fréquence des exacerbations.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

•  Voie inhalée :

Quelle que soit la nature du traitement administré par voie inhalée (bêta-2 stimulants, anticholinergiques ou corticoïdes), les concentrations plasmatiques observées aux doses usuelles sont le plus souvent négligeables. Les faibles taux plasmatiques ne sont donc pas corrélés à l’effet thérapeutique. Cependant, il faut noter que la biodisponibilité systémique absolue des corticoïdes inhalés est de 10 à 26%, provenant de la résorption pulmonaire. En effet, la fraction déglutie qui s'est déposée dans l'oropharynx subit un important effet de premier passage hépatique (85 à 99%) pour la grande majorité des corticoïdes inhalés avec une transformation en métabolites de très faible activité glucocorticoïde. Les taux circulants de certains corticoïdes peuvent augmenter en cas d'inhibition enzymatique.

•  Voie orale :

Après une absorption rapide, la concentration maximale plasmatique des antileucotriènes est atteinte en 3 heures. Les antileucotriènes sont métabolisés par le système des cytochromes, notamment par le CYP3A4. La théophylline, molécule franchissant la barrière foeto-placentaire, possède également un métabolisme essentiellement hépatique.

Source de la variabilité de la réponse

•  Voie inhalée :

La principale source de variabilité de la réponse est la mauvaise utilisation des systèmes d'inhalation par les patients et une observance souvent très insuffisante des traitements de fond.

•  Voie orale :

Pour ce qui concerne les antileucotriènes, l’association avec d’autres médicaments inducteurs du CYP 3A4 (phénytoïne, phénobarbital, rifampicine) implique des précautions d’emploi, en particulier chez les enfants.

La prise concomitante de théophylline et de certains antibiotiques (énoxacine, troléandomycine) est contre indiquée en raison du risque de surdosage en théophylline. Pour le même motif, l’association avec la théophylline de nombreuses autres molécules, telle que l’érythromycine est déconseillée.

Situations à risque ou déconseillées

• Voie inhalée :

Pour tout traitement antiasthmatique par voie inhalée, il a été rapporté de rares cas d’intolérance, avec la survenue de toux ou de bronchospasme après inhalation du produit, liés en partie au gaz vecteur ou une irritation pharyngée de la poudre inhalée. La survenur d'un bronchospasme contre-indique une administration ultérieure et conduit à utiliser une autre forme pharmaceutique (poudre). Les thérapeutiques inhalées utilisées dans l’asthme sont caractérisées par leur excellente tolérance, ces phénomènes d’intolérance et d’allergie étant décrits de manière exceptionnelle.

•  Voie orale :

Compte tenu de la tolérance des traitements antiasthmatiques, les nouvelles classes thérapeutiques en cours de développement ou récemment commercialisées ne doivent pas présenter d’effets indésirables majeurs. C’est le cas des antileucotriènes, dont la seule contre-indication est un antécédent d’hypersensibilité à l’un des composants.

En revanche, la marge thérapeutique étroite de la théophylline implique de ne pas administrer ce produit ou ses dérivés chez l’enfant de moins de 30 mois ou en association avec certains médicaments. Avec la diversification de l'arsenal thérapeutique dans l'asthme (et la BPCO), l'usage de la théophylline est devenue marginale pour ne pas dire exceptionnelle.

Précautions d’emploi

• Voie inhalée :

Il faut s'assurer de l'utilisation correcte des systèmes d'inhalation.

Démonstration de l'utilisation du spray
Entrainez vous à identifier les erreurs d'utilisation des dispositifs avec le site Forminhal

 
Démonstration de l'utilisation de l'aerolizer®

Démonstration de l'utilisation de l'autohaler®

Démonstration de l'utilisation du breezhaler®

 
Démonstration de l'utilisation du diskus®

Démonstration de l'utilisation de l'ellipta®

Démonstration de l'utilisation de l'handihaler®

Démonstration de l'utilisation du nexthaler®

Démonstration de l'utilisation du novolizer®

Démonstration de l'utilisation du respimat®

Démonstration de l'utilisation du spiromax®

Démonstration de l'utilisation du turbuhaler®

Démonstration de l'utilisation du twisthaler®

L'augmentation de la consommation de traitements de la crise peut être un signe d'exacerbation et doit faire consulter pour envisager un traitement par corticoîdes par voie générale.

Pour éviter de surtraiter, il faut rechercher en permanence le traitement minimum efficace par une réduction progressive des thérapeutiques quand le contrôle de la maladie est obtenu depuis plus de 3 mois.

• Voies orale et injectable :

L'utilisation des théophyllines doit être prudente chez l’enfant et dans de nombreuses situations pathologiques : insuffisance cardiaque, insuffisance coronaire, hyperthyroïdie, insuffisance hépatique, antécédents comitiaux, état fébrile, obésité, ulcère gastro-duodénal.

Effets indésirables

• Tableau 2 : Principaux effets indésirables rapportés pour les traitements antiasthmatiques

Surveillance des effets

•  Traitement de la crise d’asthme :

La surveillance de l’efficacité est clinique : elle repose en effet sur l’interrogatoire (signes fonctionnels respiratoires) et les signes d’examen : fréquence respiratoire, auscultation pulmonaire, mesure du débit expiratoire de pointe.

La tolérance du traitement bronchodilatateur est essentiellement évaluée par la mesure de la fréquence cardiaque, à la recherche d’une tachycardie. Les critères de surveillance d’une crise d’asthme nécessitant une hospitalisation sont rapportés dans le chapitre « béta-2 stimulants de courte et longue durée d’action ».

• Traitement de fond de la maladie asthmatique :

Le contrôle de la maladie est estimé par les données de l’interrogatoire : le nombre de crises, l’existence de symptômes diurnes et nocturnes, la consommation quotidienne de bronchodilatateurs, le retentissement sur l’activité physique, les valeurs du débit expiratoire de pointe. Une fois le contrôle de la maladie obtenu on devra s'attacher à rechercher le traitement minimum efficace.

En pratique courante, les effets indésirables des corticoïdes inhalés se limitent à la survenue de candidoses oropharyngées ou de raucité de la voie. Ce type d’intolérance peut être prévenu par un rinçage buccal immédiatement après l’administration du produit.

La technique d’inhalation doit être enseignée par le médecin prescripteur et le pharmacien. Une mauvaise utilisation de ces systèmes est une des causes les plus fréquentes de mauvais contrôle de la maladie asthmatique et doit être recherchée systématiquement.