Des nombreux médicaments ciblent l’ADN notamment en bloquant sa réplication et en empêchant sa transcription.
Parmi eux, les antimétabolites sont des analogues structuraux des bases nucléiques ou faux substrats qui vont s’incorporer dans l’ADN à la place des bases puriques (A, G) ou pyrimidiques (U, C, T) ou encore inhiber les voies métaboliques participant à la biosynthèse de ces bases.
Les antifoliques
Les antagonistes foliques inhibent la dihydrofolate réductase, enzyme clé de la synthèse de l’acide folique, précurseur des acides nucléiques. Au sein des antagonistes foliques, figurent notamment le méthotrexate ou encore le pémétrexed.
Les antagonistes pyrimidiques sont des analogues des bases nucléotidiques C, U et T auxquelles ils se substituent entraînant une inhibition de la réplication/transcription de l'ADN. Ils sont actifs principalement en phase S (phase dépendants), d'où une meilleure efficacité lorsqu'ils sont administrés de manière prolongée (perfusion continue ou administration réitérée).
Le chef de file de cette famille est le 5-fluorouracile. La capécitabine est un traitement utilisable par voie orale dont le métabolite actif est le 5-fluorouracile.
L'hydroxycarbamide (appelé aussi hydroxyurée) inhibe la ribonucléoside diphosphate réductase, responsable de la transformation des nucléotides en désoxynucléotides.
Chaque année, près de 100 000 patients (principalement cancers du digestifs, du sein ou ORL) sont traités en France par une chimiothérapie à base de fluoropyrimidines, 5-fluorouracile ou capécitabine. Ces médicaments peuvent entraîner des toxicités sévères chez environ 20 % des patients, voire des décès (entre 1/100 et 1/1000). Une partie de ces toxicités est liée à un déficit d’activité de la principale enzyme permettant l’élimination de ces médicaments, la dihydropyrimidine déshydrogénase ou DPD, entrainant chez ces patients un surdosage en 5-fluorouracile pour une doses reçue standard. Les déficit complets en DPD sont rares (entre 0,01 % et 0,5 % des patients) mais un déficit partiel peut exister chez 3 à 15 % des patients. Pour éviter ces toxicités, l’ANSM s’est prononcée en février 2018 en faveur de la recherche systématique de ce déficit chez tous les patients devant recevoir une chimiothérapie utilisant les fluoropyrimidines.
Le déficit en DPD peut être diagnostiqué par génotypage, puisque parmi les polymorphismes du gène DPYD codant pour la DPD, quatre sont reconnus comme étant associés à un risque significatif de sur-exposition aux fluoropyrimidines. La détection de ces variants est réalisée en biologie moléculaire dans certains centres hospitaliers en France.
Les travaux de consensus de l'Haute Autorité de Santé et de l'Institut National du Cancer ont cependant conduit à retenir l'autre moyen de détection des patients à risque, à savoir la mesure de l’uracilémie, concentration plasmatique de l’uracile. Le risque de toxicité sévère augmentant lorsque l’uracilémie augmente, la décision de recours ou non à une fluoropyrimidine et, le cas échéant, le choix de la posologie initiale, doivent ainsi tenir compte du niveau d’uracilémie du patient, selon les modalités suivantes :
Seuls les effets indésirables les plus caractéristiques de chacune des classes d'antimétabolites seront développés ici.
Antagonistes puriques
Antagonistes pyrimidiques
Antagonistes foliques
Hydroxyurée