*Antiparkinsoniens : Les points essentiels

Rappel physiopathologique

Le système dopaminergique cérébral se décompose schématiquement en 3 principaux systèmes fonctionnels :

1. Les neurones dopaminergiques originaires de la substance noire (substantia nigra pars compacta) qui se projettent vers le striatum (noyau caudé et putamen) : voie nigrostriée, impliquée dans la coordination de la motricité

2. Les neurones dopaminergiques de l'aire tegmentale ventrale (ATV) qui se projettent vers le système limbique (noyau accumbens, amygdale) : voie mesolimbique, impliquée dans la mémoire et la motivation de nos comportements (circuit de la récompense)

3. les neurones dopaminergiques de l'ATV qui se projettent vers le cortex, en particulier le cortex frontal : voie mésocorticale, impliquée dans la gestion de nos réactions comportementales.

A noter, une quatrième voie dopaminergique, la voie tubéro-infundibulaire, dont les neurones dopaminergiques se situent dans l'hypothalamus et se projettent dans l'hypophyse et qui influence la sécrétion de certaines hormones comme la prolactine.

Figure 1. Voies dopaminergiques

Actuellement, 5 différents sous-types de récepteurs dopaminergiques ont été identifiés (D1, D2, D3, D4, D5). Ils appartiennent à la superfamille des récepteurs à 7 domaines transmembranaires et sont couplés à une proteine G. Ils peuvent être regroupés en deux grands types sur le plan structural : D1-like (D1 et D5) couplés à l’adénylate cyclase par une proteine Gs (augmentation production AMPc), et D2-like (D2, D3, D4) couplés à l’adénylate cyclase par une proteine Gi (inhibition production AMPc) ou indépendants de l’adénylate cyclase.

Une répartition des différents sous types de récepteurs dopaminergiques au niveau encéphalique peut être proposée. Grossièrement, les récepteurs D1 sont présents au niveau cortical et sous cortical. Les récepteurs D2 prédomineraient au niveau du striatum et les récepteurs D3 et D4 seraient localisés préférentiellement au niveau du système limbique (figure 2).

Figure 2. Les neurones dopaminergiques

La maladie de Parkinson résulte d’une dégénerescence progressive des neurones de la voie dopaminergique nigrostriée entrainant ainsi une dépletion en dopamine dans le striatum.

Chez le sujet normal, cette projection dopaminergique nigrostriée inhibe les neurones du striatum portant des récepteurs dopaminergiques D2  (voie indirecte) et active ceux portant des récepteurs dopaminergiques D1 (voie directe). De plus, cette projection nigrostriée inhibe les interneurones cholinergiques du striatum. Ainsi, la voie dopaminergique nigrostriée assure le bon fonctionnement de la boucle motrice sous-cortico-thalamocorticale dont la résultante est l’activation corticale à l’origine du mouvement (Figure 3).

Chez le sujet Parkinsonien, la dégénérescence de la voie nigrostriée déséquilibre cette boucle sous-cortico-thalamocorticale. L’activation des récepteurs D1 (voie directe) est réduite ainsi que l’inhibition des récepteurs D2 (voie indirecte). Le globus pallidus interne (GPI) reçoit donc une activation accrue via la voie indirecte et une inhibition réduite via la voie directe. Il en résulte une activité anormalement élevée des neurones du GPI dont la projection gabaergique inhibe excessivement les projections thalamiques. La boucle motrice sous-cortico-thalamocorticale voit son efférence commune moins fonctionnelle, ce qui est à l’origine du déficit moteur parkinsonien (Figure 4).

Figure 3. Fonctionnement de la boucle motrice sous-cortico-thalamocorticale chez le sujet sain

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

Le neurone dopaminergique synthétise la dopamine à partir d’un acide aminé, la tyrosine, qui est hydroxylée par la tyrosine hydroxylase en L-Dopa. La L-Dopa est alors décarboxylée en dopamine par la dopa-decarboxylase. La dopamine, stockée dans les vésicules est alors libérée dans la fente synaptique lors de l’arrivée d’un potentiel d’action.

La dopamine peut alors :

• se fixer aux récepteurs dopaminergiques
• être dégradée par les enzymes du catabolisme : Monoamine Oxydase-B (MAO-B) et Catechol-O-Methyltransférase (COMT)
• être recaptée par un transporteur spécifique

On ne peut pas administrer directement de la dopamine exogène car elle ne peut pas traverser la barrière hematoencéphalique. On peut cependant utiliser un précurseur de la dopamine : la L-Dopa exogène. La L-Dopa exogène sera captée par le neurone dopaminergique pour être ensuite transformée en dopamine. L’adjonction d’un inhibiteur de la dopa-décarboxylase périphérique (benzérazide ou carbidopa) permet de limiter la conversion périphérique de la L-Dopa en dopamine et ainsi de diminuer les effets indésirables périphériques (voir effets indésirables).

Les agonistes dopaminergiques se fixent directement sur les récepteurs dopaminergiques où ils miment l’action de la dopamine. Il existe deux principaux sous types de récepteurs dopaminergiques presents au niveau nigro-striée : les récepteurs D1 et D2. Les agonistes commercialisés actuellement se fixent tous sur les récepteurs D2. Ils agissent directement sur les récepteurs dopaminergiques post-synaptiques et ne nécessitent pas de transformation ou de métabolisation au niveau des neurones dopaminergiques nigrostriés.

Les inhibiteurs du catabolisme de la dopamine (ICOMT et IMAO-B) prolongent les effets de celle-ci en inhibant sa dégradation enzymatique.

Certains médicaments comme l’amantadine pourraient posséder plusieurs mécanismes d’action comme une augmentation de la libération de dopamine, une inhibition de la recapture présynaptique de la dopamine et surtout un blocage des récepteurs glutamaergiques de type NMDA. 

Les antagonistes muscariniques diminuent quant à eux la transmission cholinergique en agissant au niveau de la synapse des interneurones cholinergiques striataux. 

Effets utiles en clinique

Tous les médicaments antiparkinsoniens exercent un effet symptomatique en améliorant les symptômes moteurs (akinésie, tremblement, rigidité). 

Les médicaments antiparkinsoniens sont aussi proposés dans le traitement d'autres pathologies neurologiques:

1) Syndrome des jambes sans repos : le syndrome des jambes sans repos se manifeste par des fourmillements, picotements parfois douloureux des membres inférieurs survenant lors de l’endormissement ou lors d’une période d’inactivité, obligeant la personne à bouger ou à marcher afin de faire disparaître ces symptômes. Les agonistes dopaminergiques comme le pramipexol peuvent améliorer ce syndrome.

2) Dystonie dopa-sensible : le symptôme dystonique correspond à des contractions prolongées, involontaires des muscles d’une ou de plusieurs parties du corps entraînant souvent une torsion ou une distorsion de cette partie du corps. La dystonie dopa-sensible est une maladie rare causée causée par des mutations de gènes codant pour des protéines essentielles à la biosynthèse de la dopamine et représente 5 à 10% des dystonies de l’enfant. Les anticholinergiques peuvent améliorer les symptômes mais le médicament de référence reste la L-Dopa. Un traitement à faible dose permet de faire disparaître, sans effets secondaires, l’ensemble des signes cliniques. 

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

>>>Maladie de Parkinson :

Approximativement 75% des patients présentant une maladie de Parkinson répondent bien aux médicaments dopaminergiques avec une réduction d’au moins 50% de leurs symptômes moteurs.
L’amélioration clinique se traduit par une réduction des symptômes cardinaux (akinésie, tremblement, rigidité) ce qui rréduit la gène fonctionnelle épprouvée par le patient parkinsonien. D’autres symptômes sont également améliorés par le traitement médicamenteux tels que l’écriture, l’hypomimie, les troubles de la déglutition, le ralentissement psychique et la dépression. Par contre, certains symptômes appelés « dopa-résistants » restent insensibles à ce traitement tels que les troubles axiaux (postures, freezing), les troubles cognitifs, la dysarthrie ou la dysautonomie.
A coté de l’amélioration fonctionnelle, le traitement antiparkinsonien augmente également l’espérance de vie du parkinsonien.
Cependant, après une période de franche amélioration qualifiée de « lune de miel », le malade voit apparaître les complications motrices de la dopathérapie à type de fluctuations motrices et de dyskinésies qui altèrent le pronostic fonctionnel du patient (voir effets indésirables).

>>>Syndrome des jambes sans repos :

Le traitement dopaminergique permet de réduire les signes cliniques et les mouvements périodiques des jambes souvent associés à des réveils nocturnes.  Actuellement, la HAS recommande la prescription des agonistes dopaminergiques uniquement dans les formes sévères du syndrome des jambes sans repos (SJSR) car l’intérêt clinique n'a pas été démontré dans les autres formes du syndrome.

>>>Dystonie dopa-sensible : Le marqueur diagnostique de la maladie est la disparition de la dystonie lors d’un traitement par L-dopa.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

La L-Dopa a une cinétique complexe. En effet de nombreux facteurs limitent sa résorption digestive (vitesse de vidange gastrique, décarboxylation au niveau de la paroi gastrique, phénomène de compétition lors du passage de la barrière intestinale). Sa biodisponibilité est mauvaise (50-75%). Sa demi-vie est courte (1,5 heure pour la L-dopa seule et 3 heures pour l'association L-dopa/Inhibiteur de la Dopa-décarboxylase) ce qui représente un des facteurs impliqués dans la physiopathologie des complications motrices (voir effets indésirables). Le passage de la barrière hémato-encéphalique s’effectue aussi par un transporteur commun et compétitif avec d’autres acides aminés. Ces facteurs cinétiques rendent compte pour une large part du caractère imprévisible ou variable des effets d’une prise de L-Dopa.

La cinétique des agonistes dopaminergiques est plus simple. Leur résorption digestive est rapide, sans compétition avec les acides aminés pour le passage de la barrière intestinale. Leur demi-vie est plus longue que celle de la L-Dopa. De nombreux agonistes ont une biodisponibilité faible du fait d’un effet de premier passage hépatique. C’est le cas de l’apomorphine qui de ce fait, ne peut être administrée que par voie sous cutanée.

Source de la variabilité de la réponse

>>>Interactions médicamenteuses :

• Neuroleptiques/antipsychotiques : ils antagonisent l’action de tous les médicaments dopaminergiques. Il faut se méfier des nombreux neuroleptiques cachés : benzamides, anti-H1, antiémétiques ou antivertigineux.
• Médicaments hypotenseurs : antihypertenseurs centraux, alpha bloquants, diurétiques ainsi que les médicaments possédant des propriétés alpha bloquantes latérales (antidépresseurs tricycliques, neuroleptiques) voient leurs effets hypotenseurs majorés par l’association avec les médicaments dopaminergiques.
• Psychotropes : tous les psychotropes (benzodiazépines, antidépresseurs notamment) peuvent entraîner des syndromes confusionnels et doivent être utilisés prudemment en association avec les médicaments dopaminergiques et anticholinergiques.

>>> AUTREs sources de variabilité de la réponse :

• variabilité pharmacocinétique: la L-dopa emprunte un transporteur commun et compétitif avec d’autres acides aminés pour le passage digestif et de la barrière hémato-encéphalique. Ce systeme est saturable: les acides aminés provenant de l' alimentation peuvent ralentir le passage de la L-dopa. L'admnistration de la L-dopa doit donc se faire 45 minutes avant le repas.
• variabilité pharmacodynamique: variants genetiques de la MAO-B, la COMT, les recepteurs dopaminsergiques, le dopamine transporter 1, le récepteur NMDA pourraient être associés à une variation de la réponse aux antiparkinsoniens.

Situations à risque ou déconseillées

• Troubles psychotiques
• Phase aiguë de l’infarctus du myocarde (risque de troubles aigus du rythme cardiaque)
• Contre-indications typiques des médicaments anticholinergiques

Précautions d’emploi

• Troubles cognitifs (notamment chez les personnes âgées)
• Conducteur de véhicule : tout médicament dopaminergique en particulier les agonistes dopaminergiques ou la L-Dopa sont susceptibles d’entraîner des accès de sommeil ou une hypersomnolence diurne.
• Hypotension orthostatique : tout médicament dopaminergique peut majorer les symptômes liés à l’hypotension orthostatique chez un patient parkinsonien atteint de dysautonomie.
• Dyskinésies : l’introduction d’un inhibiteur du catabolisme (IMAO-B ou ICOMT) ou l’augmentation des doses de L-Dopa peut majorer la durée et la sévérité des dyskinésies chez un patient présentant déjà ces complications motrices. L’introduction d’un IMAO-B ou d’un ICOMT nécessite souvent la diminution des doses de L-Dopa.

Effets indésirables

La plupart des effets indésirables des médicaments antiparkinsoniens sont liés à leurs propriétés dopaminergiques périphériques et centrales.

La présence des récepteurs dopaminergiques dans des organes très divers comme le cerveau, le tube digestif ou le système cardiovasculaire, explique que tout agent dopaminergique exerce des effets sur chacun de ces organes. On distingue schématiquement des effets dits centraux (l’impact du médicament se situe à l’intérieur de la barrière hémato-encéphalique) de type neurologique et psychiatrique et des effets périphériques (l’impact du médicament se situe à l’extérieur de la barrière hémato-encéphalique) de type digestif et vasculaire.

Effets indésirables périphériques dopaminergiques :

Effets indésirables centraux dopaminergiques :

• Sédation, somnolence excessive, endormissement brusques
• Troubles du comportement à type de comportement compulsifs et répétitives tels que addiction au jeu, achats compulsifs, punding (comportement répétitif sans but) et hypersexualité
• Troubles psychiatriques : agitation, anxieté, délire interprétatif, hallucinations visuelles et/ou auditives seraient la conséquence d’une stimulation excessive des récepteurs dopaminergiques mésocorticolimbiques et/ou d’une hyperactivité sérotoninergique (interaction dopamine-sérotonine)
• Pseudosyndrome malin des neuroleptiques à l’arrêt brutal du traitement dopaminergique.

Aprés plusieurs années de traitement, des effets indésirables moteurs apparaissent :

• les fluctuations motrices qui se définissent comme la résurgence des signes parkinsoniens. Elles peuvent être prévisibles c’est à dire rythmées par les prises médicamenteuses (akinésie de fin de doses) ou imprévisibles (effet ON/OFF).
• les dyskinésies sont des mouvements anormaux involontaires parasitant les gestes de la vie quotidienne. Les dyskinésies de milieu de doses, les plus fréquents, apparaissent lorsque les taux plasmatiques de L-Dopa sont élevés.

La physiopathologie des troubles moteurs reste encore mal comprise. Toutefois, les principaux facteurs seraient la courte demi-vie d’élimination de la L-Dopa et la progression de la maladie (perte progressive des neurones dopaminergiques et ainsi des capacités de stockage et de relargage progressive de la dopamine).Ainsi, dans les premieres années de la maladie, les  capacités de stockage neuronaux suffisent à amortir la cinétique plasmatique de la L-Dopa et la réponse motrice est optimale. Plus tard, l'état moteur tend à suivre préécisement les variations plasmatique de la L-Dopa.  

A coté des effets indésirables dopaminergiques, il existe d’autres types d’effets indésirables des médicaments antiparkinsoniens, liés au fait qu’ils possèdent alors une autre propriété pharmacodynamique, antimuscarinique par exemple pour les anticholinergiques et l’amantadine ou liés au fait qu’ils possèdent une structure chimique particulière dérivée de l’ergot de seigle pour certains agonistes. 

Surveillance des effets

La surveillance des effets souhaités repose essentiellement sur l’examen clinique moteur du patient et l’évaluation du score moteur à l’aide d'une échelle validée, l'UPDRS.

La surveillance des effets indésirables repose sur l’interrogatoire et sur l’examen clinique. L’interrogatoire doit parfois être poussé afin de déceler d’éventuels effets indésirables psychiatriques à type de délire ou d’hallucinations ou troubles du comportement souvent cachés par le patient.

En terme d’efficacité, il n’y aucun intérêt à réaliser des dosages plasmatiques (par exemple de la dopamine) car le taux de dopamine plasmatique ne reflète pas le taux de dopamine intracérébrale.