L’isoniazide (INH) est un antituberculeux synthétique qui présente une activité bactéricide vis-à-vis du complexe tuberculosis (M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum).
Sa fixation aux protéines plasmatiques est faible. Il diffuse facilement dans les tissus et dans le milieu intracellulaire.
Le métabolisme hépatique de l’INH produit de l’hydrazine, à l’origine de l’hépatotoxicité de l’INH. Il existe un polymorphisme génétique concernant l’acétylation de l’INH ce qui permet de définir des acétyleurs lents et des acétyleurs rapides.
Les principaux effets indésirables de l’INH sont l’hépatotoxicité, majorée par l’association rifampicine-pyrazinmaide et les neuropathies périphériques.
Compte tenu du polymorphisme génétique de l’INH et de son association à la rifampicine, puissant inducteur enzymatique, le dosage plasmatique de l’INH est nécessaire dans les populations à risque.
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INH est commercialisé seul ou en association avec d’autres antituberculeux majeurs. Compte tenu de la tri-ou quadrithérapie initiale nécessaire et de la durée du traitement, ces associations permettent de diminuer le nombre de comprimés absorbés et d’améliorer l’observance thérapeutique. - isoniazide (Rimifon®) |
L’INH est un antituberculeux bactéricide qui inhibe la synthèse de la paroi bactérienne. Deux mécanismes d’action ont été décrits : le premier concerne l’action de l’INH sur l’enzyme catalase-peroxydase codée par le gène katG. L’oxydation de l’INH par cet enzyme abouti à la formation d’un métabolite actif entraînant la mort cellulaire. Le deuxième mécanisme concerne l’inhibition de la synthèse de la protéine InhA codée par le gène InhA. Cette protéine joue un rôle important dans la synthèse des acides mycoliques, composants majeurs de la paroi des mycobactéries.
Le spectre antibactérien
Le spectre antibactérien de l’isoniazide est limité aux espèces M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum (complex tuberculosis)
M. tuberculosis (bacille de Koch ou BK) constitue le principal agent de la tuberculose humaine en France. La localisation de M. tuberculosis peut être multiple :
- le caséum et l’empyème qui constituent des milieux anaérobies à pH acide contenant des bacilles à métabolisme lent.
- les cavités pulmonaires qui constituent un environnement aérobie avec des bacilles à croissance rapide.
- les macrophages qui contiennent des bacilles intracellulaires quiescents appelés des « bacilles dormants ».
L’isoniazide est bactéricide sur ces populations extra- et intra cellulaires de bacilles. Sa CMI sur le BK est de l’ordre de 0,05 mg/L.
La résistance
Les résistances surviennent selon deux mécanismes : (d’après Mycobactérium tuberculosis et mycobactéries atypiques)
- les mutations du gène katG empêchent la transformation de l’INH en produit actif. Cette mutation est observée chez 50 % des souches résistantes à l’INH et correspond à un haut niveau de résistance (CMI > 1 mg/L).
- les mutations du gène inhA surviennent chez 10 à 30 % des souches résistantes et correspond à un bas niveau de résistance (CMI < 1 mg/L).
Pour l’isoniazide, le taux de mutation par nombre de divisions du bacille est de 1 x 10-5.
Le pourcentage de résistance primaire à l’INH est estimé à 4 % en France.
La seule indication de l’isoniazide est le traitement de la tuberculose, selon différentes modalités :
- curatives :
- traitement de la tuberculose-maladie (active)
- traitement de la primo-infection symptomatique
- prophylactiques en monothérapie :
- primo-infection tuberculeuse asymptomatique
- contage avec un sujet bacillifère
- personne à risque de réactivation d’une tuberculeuse
Comme les autres médicaments antituberculeux, l'INH est tuberculostatique.
Tous les médicaments antituberculeux seront adminsitrés en une prise, le matin avant le petit-déjeuner.
- L’absorption de l’isoniazide est rapide avec une biodisponibilité proche de 100 %
Le tmax après une prise unique à raison de 5 mg/kg/j est de 1 à 2 heures. La Cmax pour la même dose est de 1-2,5 mg/L à la 3ème heure.
- La fixation aux protéines plasmatiques est faible et l’INH diffuse facilement dans les tissus, les liquides biologiques et le milieu intracellulaire notamment les macrophages. L’isoniazide traverse le placenta et diffuse dans lait maternel.
- L’INH est métabolisé au niveau hépatique par une N-acétyltransférase en acétylisoniazide lui même hydrolysé en acétylhydrazine et acide isonicotinique. Une faible partie de l’INH est transformée en hydrazine. L’hydrazine serait responsable de l’hépatotoxicité de l’INH.
- Il existe un polymorphisme génétique concernant l’acétylation de l’INH ce qui permet de définir deux phénotypes d’acétylation : acétyleurs lents (60% des caucasiens) et acétyleurs rapides (60% de la race noir).
La demi-vie d’élimination dépend du phénotype d’acétylation et peut varier de 1 à 6 heures.
- L’élimination rénale intéresse pour une faible part l’INH sous forme inchangée (10 à 30 % selon le phénotype d’acétylation) et ses métabolites pour environ 70 %.
1. Interaction médicamenteuse
- Diminution de l’absorption digestive de l’INH par les sels d’aluminium.
- Augmentation des effets hépatotoxiques lorsque l’INH est associé au pyrazinamide, à la rifampicine et aux anesthésiques généraux halogénés.
- Augmentation du métabolisme hépatique de l’INH en cas d’administration concomitante avec : glucocorticoïdes et les inducteurs enzymatiques
- Diminution du métabolisme de l’INH par : kétoconazole, phénytoïne, carbamazépine
2. Populations particulières
- Enfant
Chez l’enfant la proportion d’acétyleurs rapides augmente avec l’âge et ce jusqu’à 4 ans. Le volume de distribution et la clairance sont plus élevés que chez l’adulte, ce qui nécessite l’utilisation de doses plus élevées.
- Insuffisant rénal
En cas d’insuffisance rénale, une adaptation posologique est indispensable
- Insuffisant hépatique
En cas d’insuffisance hépatique, une adaptation posologique est indispensable
- Sujet âgé
Il n’existe pas de modifications pharmacocinétiques notables chez le sujet âgé.
3. Alimentation
L’alimentation diminue l’absorption et la biodisponibilté de l’INH. Il est recommandé de prendre l’INH le matin à jeun.
- Insuffisance hépatique sévère : CI
- Hypersensibilité connue à l’INH : CI
- Grossesse : l’INH n’est pas tératogène chez l’animal et n’a pas montré d’effet tératogène ou malformatif chez la femme. Cependant il ne doit être prescrit qu’en cas de nécessité.
Il existe un risque hémorragique chez la mère et le foetus en cas de traitement lors des dernières semaines de grossesse.
- Allaitement : l’INH passe dans le lait maternel. Dans la mesure du possible, il est préférable arrêter l’allaitement pendant le traitement.
- L’INH peut provoquer des crises convulsives en cas de surdosage ou sur terrain prédisposé. Un traitement anticonvulsivant est nécessaire en cas de risque.
- En cas d’échec thérapeutique la présence de mutants résistants devra être recherchée.
- En cas d’insuffisance rénale, réduire la dose et adapter la posologie en s’aidant de l’isoniazidémie.
- En cas d’insuffisance hépatique la posologie doit être diminuée et en s’aidant au besoin de l’isoniazidémie.
- En cas d’insuffisance rénale, réduire la dose et adapter la posologie en s’aidant au besoin de l’isoniazidémie.
- La toxicité hépatique de l’isoniazide nécessite une surveillance étroite et régulière de la fonction hépatique en début (toutes les semaines le premier mois) puis en cours du traitement (une fois par mois). Toute élévation des transaminases > 3 fois la normale doit faire arrêter le traitement.
- Les neuropathies périphériques s’observent dans 2 % des cas et sont la conséquence d’un déficit en pyridoxine et peuvent être prévenues par une administration quotidienne de pyridoxine. Elles nécessitent une surveillance neurologique régulière.
- Le test d’acétylation systématique avant l’introduction du médicament pour la détermination du phénotype d’acétylation est discuté. En pratique, le test n’est réalisé que si des antécédents d’hépatopathie ou de troubles neurologiques existent.
La survenue et la gravité des effets indésirables dépendent de la dose et de la durée du traitement :
- Hépatotoxicité : le risque augmente en cas d’association avec la rifampicine et le pyrazinamide.
- Neurotoxicité : neuropathies périphériques surtout chez les acétyleurs lents, les alcooliques et les sujets âgés dénutris.
- Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées.
Les principaux effets indésirables de l’INH figurent dans le tableau 1.
Tableau 1. Principaux effets indésirables de l’isoniazide.
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Nature de l’effet indésirable |
Gravité |
Estimation de la fréquence |
En savoir plus sur l’effet indésirable |
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Hypersensibilité |
Potentiellement très grave |
Rare |
Nécessite l’arrêt du traitement |
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Hépatotoxicité |
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Neurotoxicité : |
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Sur un terrain débilité (diabétique, éthylique, dénutri) ou favorisant (acétyleur lent) elle peut atteindre 10 à 20%. L’INH favorise l’excrétion de la pyridoxine. Cet effet indésirable peut être prévenu par l’administration de la vitamine B6 |
Surveillance des effets souhaités :
Un suivi thérapeutique pharmacologique est nécessaire en raison de l’existence d’un polymorphisme génétique de l’acétylation de l’INH et de l’association à la rifampicine, puissant inducteur enzymatique.
L’efficacité est obtenue pour une concentration entre 1 et 2 mg/L, 3h après la prise orale.
Surveillance des effets indésirables.