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Béta-bloquants

Résumé de la fiche

Les béta-bloquants constituent une famille hétérogène d’antagonistes compétitifs spécifiques des récepteurs ß-adrénergiques, d’utilité majeure dans le traitement des maladies cardio-vasculaires. Leurs propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques dépendent de la molécule considérée, et constituent des critères de sélection. Ainsi, le choix d’un ß-bloquant dépendra de l’importance de sa cardiosélectivité, de l’existence d’une activité sympathomimétique intrinsèque, de leur liposolubilité (conditionnement leur franchissement ou non de la barrière hémato-encéphalique) ou encore de ses effets stabilisants de membrane du à l'inhibition de courants ioniques (et donc d'une action anti-arythmique).  L’importance du métabolisme hépatique et/ou de l’élimination rénale est variable d’une molécule à l’autre et constitue aussi un critère de choix d’un ß-bloquant pour un patient donné.

Les ß-bloquants sont indiqués en première intention dans le traitement de l’hypertension artérielle et le traitement des coronaropathies (angor stable, syndromes coronaires aigus). Ces 2 indications reposent sur leurs effets inotrope et chronotrope négatifs. Ils sont associés à une diminution du débit et du travail cardiaques, ce qui diminue les besoins myocardiques en oxygène, bénéfiques dans la maladie coronarienne, et sont également associés à une diminution de la pression artérielle. 
Certains ß-bloquants (carvédilol, bisoprolol, métoprolol LP, nébivolol) ont une autorisation de mise sur le marché dans le traitement de l’insuffisance cardiaque systolique chronique stable. Leur efficacité dans cette indication semble liée à une action sur le remodelage myocardique délétère induit, en particulier, par une activation neurohormonale excessive.
Enfin, la migraine, le traitement des varices oesophagiennes et le tremblement essentiel sont des indications particulières, entre autres, de certains béta-bloquants.

Les effets indésirables sont rares si les contre-indications sont respectées. Il s’agit de bradycardies, d'hypotensions artérielles, de décompensations d’une insuffisance cardiaque, de vasoconstrictions des extrémités, de troubles de l'érection chez l'homme, de troubles nerveux centraux (cauchemars, insomnies, cuachemars...) pour les ß-bloquants ayant une forte liposolubilité, d’aggravation d’un asthme ou d’un syndrome respiratoire obstructif, ou d’épisodes hypoglycémiques chez les sujets diabétiques traités par insuline. Le choix éclairé de la molécule ß-bloquante, en fonction de ses propriétés pharmacologiques d’une part et des pathologies associées du patient d’autre part, permet de limiter ces effets. Un traitement par ß-bloquant ne doit jamais être arrêté brutalement, au risque de la survenue d’un effet rebond.

Enfin, il faut adapter généralement la posologie des béta-bloquants en fonction de l’âge du patient et en fonction de la présence d’une insuffisance hépatique et/ou rénale.

Même si la plupart des béta-bloquants diffèrent par leur pharmacocinétique, ils ont tous à peu près la même efficacité. Seules les différencient les autorisations de mise sur le marché obtenues dans certaines indications respectives différentes.

Item(s) ECN

82 : Glaucome chronique
97 : Migraine, névralgie du trijumeau et algies de la face
221 : Hypertension artérielle de l'adulte
228 : Douleur thoracique aiguë et chronique
230 : Fibrillation atriale
232 : Insuffisance cardiaque de l'adulte
276 : Cirrhose et complications
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant
334 : Syndromes coronariens aigus

Rappel physiopathologique

Tableau 1 : rappels des principaux effets physiologiques de la stimulation des récepteurs ß-adrénergiques.  

Récepteur

Couplage

Tissus et activités cibles

Effets de la stimulation

ß-1

Protéine Gs> adenylate cyclase > ­augmentation AMPc> activation des PKA

Cœur : > phosphorylation des canaux calciques VOC, du phospholamban, de la troponine I.

Fréquence cardiaque

Contractilité myocardique

Conduction atrio-ventriculaire

Sécrétion de rénine

Lipolyse

Accélération

Augmentation

Accélération

Augmentation

Libération d’acides gras libres

ß-2

Protéine Gs> adenylate cyclase > ­augmentation AMPc > activation des PKA

muscles lisses: >phosphorylation de la KCLM > baisse d'affinité pour [Ca2+-calmodulline] > diminution des interactions actine-myosine

artères musculaires

Bronches

Utérus (gravide)

Pancréas (sécrétion d’insuline)

Dilatation

Dilatation

Relaxation

Majoration de la sécrétion lors d’augmentation de la glycémie

ß-3

Protéine Gs> adenylate cyclase > ­augmentation AMPc > activation des PKA

Tissu adipeux

Lipolyse

Médicaments existants

Classification des ß-bloquants (tableau 2)

Les ß-bloquants peuvent être classés en fonction de leurs propriétés pharmacodynamiques :

  • sélectivité pour le récepteur ß1-adrénergique appelée parfois "cardio-sélectivité"
  • activité sympathomimétique intrinsèque ou agoniste partiel
  • effet "stabilisant de membrane" (non traité: voir chapitre ‘Antiarythmiques’) du aux propriétés ancillaires de certains béta-bloquants sur les canaux ioniques (Na+, K+) comme le sotalol qui possède une activité béta-bloquante et une activité antiarhythmique de classe III.

La sélectivité pour les récepteurs ß1-adrénergiques est associée à une cardiosélectivité des effets. Les ß-bloquants non cardiosélectifs ont des effets sur les récepteurs ß1 et ß2-adrénergiques, avec des conséquences recherchées cardiaques et indésirables broncho-pulmonaires et vasculaires.

Parmi les ß-bloquants les plus récents, certains, qui sont des racémiques, possèdent au travers de leurs différents isomères à la fois une sélectivité ß1-adrénergique et une activité antagoniste des récepteurs alpha adrénergiques (le labétalol par exemple).

Le deuxième critère de sélection est l’activité sympathomimétique intrinsèque (ASI), qui peut se traduire comme celle d’un agoniste ß-adrénergique partiel. En effet, on peut considérer les béta-bloquants comme des catécholamines "transformées" qui bloqueront une stimulation catécholaminergique, mais qui, en l'absence relative de catécholamines environnantes, vont exercer un certain degré de stimulation du récepteur. Alors qu'en présence d'une stimulation adrénergique (exercice physique par exemple), l’agent pharmacologique se fixe sur le récepteur, le stimule faiblement, mais empêche surtout son activation par les catécholamines endogènes environnantes. En pratique, cette propriété permet une moindre réduction du rythme et du débit cardiaque et diminue les éventuels effets bronchoconstricteurs et vasoconstricteurs (le pindolol par exemple).

Tableau 2 : Classification des principaux ß-bloquants.

ß-bloquant

Noms commerciaux

Vasodilatation (mécanisme)

Posologie usuelle (et maximale)

ß-bloquants non cardio-sélectifs sans ASI

Carvédilol

Krédex®

alpha1-antagoniste

3,125 mg le 1er jour puis doubler tous les 15 jours (25 ou 50 mg x2 selon le poids)

Nadolol

Corgard®

0

80 (320) mg/jour

Labétalol

Trandate®

alpha1-antagoniste, ß2 agoniste

200 mgx2 (800)

Propranolol

Avlocardyl®

0

80 à 160 mg x2 (320)

Tertatolol

Artex®

0

5 mg/jour

Timolol

Timacor®

0

10 mg/jour (20 mg x3)

ß-bloquants non cardio-sélectifs avec ASI

Pindolol

Visken®

0

15 (60) mg/jour

Cartéolol

Mikelan®

ß2 agoniste

20 (40) mg/jour

ß1-bloquants cardio-sélectifs sans ASI

Aténolol

Ténormine®

0

50 à 100 mg (200)

Bétaxolol

Kerlone®, Bétoptic®

Antagoniste du Ca2+

20 mg (40)

Bisoprolol

Cardensiel®

0

10  mg  (20)

Métoprolol

Lopressor®

0

50 à 200 mg (400)

Nébivolol

Témerit®

Vasodilatation modérée (NO-dépendante)

5 à 10 mg/jour

ß1-bloquants cardio-sélectifs avec ASI

Céliprolol

Célectol®

alpha1-antagoniste +  ß2-agoniste + NO

200 mg (600)

Acébutolol

Sectral®

0

200 à 400 mg (400 à 800)

Mécanismes d’action des différentes molécules

Effets cardiaques

Le blocage des récepteurs ß1-adrénergiques cardiaques induit :

  • Une diminution de la contractilité : effet inotrope négatif.
  • Une diminution de la fréquence cardiaque au repos, mais surtout à l’effort : effet chronotrope négatif.

Il en résulte une diminution du débit cardiaque, et par conséquent une diminution de la pression artérielle.

  • Un allongement du temps de conduction auriculo-ventriculaire par blocage des récepteurs ß-adrénergiques du nœud auriculo-ventriculaire : effet dromotrope négatif.
  • Une diminution de l'excitabilité cardiaque : effet bathmotrope négatif.

Effets vasculaires

L’inhibition de la stimulation ß2-adrénergique du muscle lisse vasculaire augmente le tonus vasculaire, car il n'est plus contrôlé que par le tonus alpha1-adrénergique. Cet effet est également soutenu par une hyperstimulation sympathique en réponse à la diminution du débit cardiaque. C’est pourquoi les résistances vasculaires augmentent en début de traitement par ß-bloquants, ce qui peut entrainer une vasocontriction ressentie par les patients qui peuvent se plaindre de "mains froides" et de fatigue musculaire. Cet effet est généralement transitoire, l’administration chronique de ß-bloquants entraine une diminution des résistances, ce qui est probablement associé à une diminution des concentrations d’angiotensine circulante.

L’utilisation de ß-bloquants possédant une activité sympathomimétique intrinsèque, par maintien d’une stimulation ß2-adrénergique, permet de réduire cette augmentation des résistances périphériques.

Par ailleurs, plus un agent ß-bloquant est cardiosélectif, plus ses effets vasculaires diminuent.

Effets sur le système rénine-angiotensine-aldostérone

L’administration de ß-bloquants provoque une diminution de la sécrétion de rénine par les cellules juxtaglomérulaires rénales, par conséquent une diminution de l’activité rénine plasmatique et une réduction des concentrations d’angiotensine II et d’aldostérone plasmatiques. Ces effets participent à l’action antihypertensive des ß-bloquants.

Effets non recherchés

  • Sur les bronches : les ß-bloquants non cardio-sélectifs peuvent avoir des effets bronchoconstricteurs et favoriser une hyperréactivité bronchique, en particulier chez les patients asthmatiques, par blocage des récepteurs ß2-adrénergiques, ce qui explique certaines de leurs contre-indications. L’utilisation d’antagonistes sélectifs des récepteurs ß1-adrénergiques diminue le risque de survenue de ces effets indésirables.
  • Sur le métabolisme glucido-lipidique : les ß-bloquants non cardio-sélectifs réduisent la glycogénolyse hépatique par un mécanisme encore partiellement élucidé. Une hypothèse serait une inhibition de la sécrétion de glucagon, ce qui peut aggraver les hypoglycémies du diabétique, dont les effets physiques, de plus (comme l'horripilation : "chair de poule', ou la tachycardie) peuvent être masqués par les béta-bloquants.

Effets utiles en clinique

Principales indications :

  • Traitement de l’hypertension artérielle
  • Traitement prophylactique des crises angineuses (traitement de référence de l’angor d’effort stable) et traitement chronique préventif des accidents cardiovasculaires après syndrome coronaire aigu,
  • Prévention de certains troubles du rythme ventriculaire (en particulier en post-infarctus du myocarde),
  • Traitements de l’insuffisance cardiaque systolique chronique : quatre ß-bloqueurs (carvédilol, bisoprolol, métoprolol LP, nébivolol) ont une AMM dans cette indication,
  • Prévention des récidives de certains troubles du rythme supra-ventriculaires (fibrillation atriale) : 1 ß-bloqueur (sotalol) a une AMM dans cette indication.

Autres indications non cardiovasculaires :

  • manifestations cardiovasculaires des hyperthyroïdies,
  • prévention des hémorragies digestives par rupture de varices œsophagiennes,
  • traitement de fond des migraines et algies faciales,
  • prise en charge des tremblements en particulier essentiels,
  • traitement du glaucome (cf chapitre dédié, glaucome).

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

  • Traitement de l’hypertension artérielle : l’ efficacité des ß-bloquants repose sur leurs effets cardiaques (inotrope et chronotrope négatifs) et rénaux (diminution de la rénine plasmatique).
  • Traitement prophylactique des crises angineuses (traitement de référence de l’angor d’effort stable) et traitement chronique préventif des accidents après infarctus du myocarde. Leur efficacité repose sur les effets inotropes et chronotropes négatifs qui entrainent une diminution du travail cardiaque et donc des besoins myocardiques en oxygène.
  • Traitements de l’insuffisance cardiaque systolique chronique : bien qu’on n’en connaisse pas exactement les mécanismes d’action, ces effets semblent liés à une diminution du débit cardiaque et une diminution du remodelage myocardique par inhibition des effets mitogéniques des catécholamines.

Du fait de l’effet inotrope négatif de ces molécules, elles ne doivent pas être utilisées chez les patients en décompensation cardiaque ou dans le mois suivant la décompensation et la posologie doit être augmentée progressivement et prudemment jusqu'à la dose maximale tolérée dans cette indication.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

La pharmacocinétique des ß-bloquants est liée en grande partie à leur liposolubilité. Certaines molécules sont très liposolubles, d’autres sont hydrosolubles, alors que la majorité des molécules ont une solubilité intermédiaire (Tableau 3).

Absorption : elle se fait principalement au niveau de l’intestin grêle, et les molécules les plus liposolubles y sont absorbées le plus facilement. La biodisponibilité des ß-bloquants est importante pour la plupart des molécules, malgré l’importance de l’effet de premier passage hépatique des molécules les plus liposolubles, ce qui rend leur pharmacocinétique plus variable.

Métabolisme : les ß-bloquants lipophiles sont métabolisés dans le foie. Certains ß-bloquants (propranolol, acébutolol) subissent un effet de premier passage hépatique important, avec libération de métabolites actifs. Certains CYP (comme le CYP2D6) impliqués dans le métabolisme des ß-bloquants ont des formes polymorphes. Le profil de métaboliseur lent pour ce cytochrome peut diminuer l’effet de premier passage hépatique, et augmenter la biodisponibilité du ß-bloquant.

Distribution : les molécules les plus liposolubles traversent très facilement la barrière hémato-encéphalique, résultant en une forte concentration au niveau du système nerveux central. Ce passage central pourrait expliquer la survenue d’effets indésirables de type insomnies et cauchemars. Le passage de la barrière foeto-placentaire peut engendrer des bradycardies fœtales.

Elimination : la plupart des ß-bloquants sont éliminés de façon mixte (rénale et dans les fecès). Les plus hydrosolubles sont éliminés par voie rénale (aténolol, céliprolol, nadolol). Le temps de demi-vie varie de façon importante d’une molécule à l’autre.

Tableau 3 : Principales caractéristiques pharmacocinétiques des ß-bloquants

ß-bloquant

Noms commerciaux

Liposolubilité

Biodisponibilité orale (%)

Métabolisme et élimination

Demi-vie (heures)

ß-bloquants non cardio-sélectifs sans ASI

Carvédilol

Krédex®

élevée

25

M. hépatique important

E. biliaire

6 à 10

Nadolol

Corgard®

faible

30

M hépatique nulle

E rénale

16 à 24

Labétalol

Trandate®

élevée

 

M hépatique important

E rénale

4

Propranolol

Avlocardyl®

élevée

<90

M. hépatique important

E. rénale

12

           

Timolol

Timacor®

intermédiaire

75

M. hépatique

E. rénale

4

ß-bloquants non cardio-sélectifs avec ASI

Pindolol

Visken®

faible

80 à 95

M. hépatique partielle

E. rénale

2 à 4

Cartéolol

Mikelan®

faible

85

M. hépatique faible

E. rénale sous forme inchangée

3 à 6

ß1-bloquants cardio-sélectifs sans ASI

Aténolol

Tenormine®

faible

50

M. hépatique faible

E. rénale sous forme inchangée

9

Bétaxolol

Kerlone®

intermédiaire

85

M hépatique important

E. mixte urines et fèces

15-20

Bisoprolol

Cardensiel®

intermédiaire

90

M. hépatique

E. urinaire et fécale des métabolites

10-12

Métoprolol

Lopressor®

élevée

40-50

M. hépatique faible

E. urinaire en quasi totalité

2.5-5

Nébivolol

Temerit®

élevée

12 à ~100 (chez les métaboliseurs lents)

M. hépatique

E. fécès et urinaire des métabolites

8-27

ß1-bloquants cardio-sélectifs avec ASI

Acébutolol

Sectral®

faible

90

M. hépatique

E. rénale

4-10

Céliprolol

Celectol®

faible

~30 à 75%, dépend de la dose

M. hépatique très faible

E. urinaire et fécale sous forme inchangée

4-6

Esmolol

Brevibloc®

 

NA

M. érythrocytaire et tissulaire par hydrolyse rapide.

E. urinaire

9 min

Source de la variabilité de la réponse

Interactions pharmacocinétiques

  • L’association d’un inhibiteur ou d’un inducteur enzymatique peut modifier le métabolisme hépatique des molécules fortement métabolisées par le foie. Par exemple, les concentrations plasmatiques de nébivolol augmentent lors d’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP2D6 (paroxétine, fluoxétine, quinidine...), ce qui peut majorer le risque d'effets indésirables du nébivolol.

Interactions pharmacodynamiques

  • Antiarythmiques de classe I et III ou inhibiteurs calciques à tropisme cardiaque (vérapamil, diltiazem) : risque de majoration des effets inotropes et d’augmentation du temps de conduction auriculo-ventriculaire avec risque de bloc auriculo-ventriculaire.
  • Inhibiteurs calciques à tropisme vasculaire (dihydropyridines) et autres anti-hypertenseurs : augmentation du risque d’hypotension, et d’altération de la fonction ventriculaire gauche en cas d’insuffisance cardiaque.
  • Agonistes alpha-adrénergiques vasoconstricteurs : risque de crises hypertensives.
  • Antidépresseurs et antipsychotiques (famille des tricycliques, barbituriques, phénothiazines) : potentialisation des risques d’hypotension orthostatique induite par ces médicaments.
  • Insuline et antidiabétiques oraux : l’utilisation d’un ß-bloquant peut masquer les symptômes d’une hypoglycémie (palpitations, tachycardie, horripilation).

Situations à risque ou déconseillées

Les contre-indications absolues sont présentées dans le tableau 4 :

Contre-Indications des ß-bloquants

Tous les ß-bloquants

L’Insuffisance cardiaque décompensée, les bradycardies et hypotensions symptomatiques sévères, les blocs auriculo-ventriculaires de 2ème et 3ème degré, l’angor de Prinzmetal, l’asthme sévère, le phéochromocytome non traité.

Les ß-bloquants non cardiosélectifs

Les bronchopneumopathies chroniques obstructives et l’asthme

les phénomènes de Raynaud (pour les agents non cardiosélectifs et sans ASI)

Précautions d’emploi

Risque d’effet rebond : un traitement par ß-bloquant ne doit pas être interrompu brutalement, à fortiori si il était prescrit à forte dose, au risque d’une exacerbation de la pathologie sous-jacente. En effet, le blocage des récepteurs ß-adrénergiques est associé à un phénomène adaptatif d’augmentation du nombre de récepteurs à la surface des cellules ("up-regulation"). A l'arrêt du traitement ces récepteurs augmentés en nombre sont alors stimulés par les catécholamines sans aucun blocage. L’arrêt du traitement doit donc se faire par diminution progressive des doses.

En cas d’asthme ou de bronchopneumopathie chronique obstructive, et chez les patients souffrant de troubles artériels périphériques, les ß-bloquants ne peuvent être administrés qu’en cas de formes légères, en choisissant un bloqueur ß1 cardiosélectif à posologie initiale faible en évaluant le rapport bénéfice/risque d'une telle prescription.

Chez les patients diabétiques, l’auto-surveillance glycémique doit être renforcée lors de la mise en place du traitement ß-bloquant. Le blocage des récepteurs ß-adrénergiques peut masquer les signes d’une hypoglycémie (sueurs, palpitations, tachycardie).

Bradycardie : les posologies d’un traitement par ß-bloquant doivent être diminuées si la fréquence cardiaque s’abaisse en dessous de 50 battements par minute.

En cas d’insuffisance rénale ou hépatique, il est préférable de choisir un ß-bloquant non éliminé par l’organisme défaillant, ou d’adapter la posologie aux capacités de la fonction :

  • adaptation de la posologie à la clairance rénale à la créatinine, par ex pour aténolol, bétaxolol, bisoprolol, céliprolol, nadolol….
  • réduction de la posologie en cas d’insuffisance hépatique pour le tertatolol

Age : les concentrations plasmatiques des ß-bloquants les plus liposolubles (Ex : Carvédilol) sont augmentées chez le sujet âgé, ce qui nécessite une diminution des posologies dans cette population, bien que la sensibilité béta-adrénergique ait tendance à "s'émousser" avec l'âge.

Effets indésirables

Ils sont rares si les contre-indications sont respectées et sont explicables par leur propriétés pharmacodynamiques.

  • La bradycardie et l'hypotension artérielle sont les effets indésirables les plus courants,
  • Par diminution de la contractilité cardiaque, les ß-bloquants peuvent décompenser une insuffisance cardiaque,
  • Certains patients décrivent une sensation de froideur, en particulier des extrémités (syndrome de Raynaud),
  • La diminution des débits périphériques s'exprime parfois sous forme de faligabilité musculaire lors des efforts,
  • Les troubles nerveux centraux décrits sont la survenue fréquente de cauchemars, d’insomnies ou d'une sédation. Par ailleurs, ces effets sur le système nerveux central semblent plus fréquents lors de l’utilisation de molécules très liposolubles,
  • Les patients peuvent se plaindre de troubles sexuels (baisse de la libido, impuissance chez l'homme),
  • Certains effets indésirables des ß-bloquants sont liés au blocage non sélectif des récepteurs ß2-adrénergiques :

           - Aggravation d’un asthme ou d’un syndrome respiratoire obstructif pré-existants,

           - Aggravation d’un syndrome vasculaire périphérique modéré,

           - Des épisodes d’hypoglycémie chez le diabétique.

Surveillance des effets

La surveillance des effets est principalement clinique (prise du pouls/rythme cardiaque, de la pression artérielle assis et debout, symptomatologie..) et doit être réalisée régulièrement.

Un ECG peut être réalisé avant la mise en place du traitement.

 

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