Calcium et vitamine D

Rappel physiopathologique

Le calcium, cation divalent le plus important du compartiment extracellulaire est apporté par l’alimentation et notamment par les produits laitiers. Il est absorbé au niveau intestinal mais uniquement 20% à 30% du calcium ingéré n’est réellement absorbé.
L’os qui subit un remodelage permanent assure la plus grande réserve en calcium de l’organisme. Le tissu osseux est constitué de lamelles de collagène sur lesquelles sont déposés des cristaux d’hydroxy-apatite constitués de calcium et de phosphate.
L'os et le rein sont les 2 types d'organes assurant l'homéostasie phosphocalcique. La résorption osseuse est sous l’influence de diverses cytokines et hormones, conduisant à la libération de calcium dans le sang. Le rein permet la réabsorption tubulaire du calcium. Le taux d'absorption est de l'ordre de 30 à 40 % de la dose ingérée. La régulation de la masse osseuse dépend avant tout des forces mécaniques appliquées au squelette. Le surplus de calcium ingéré directement excrété. Il est donc inutile que les apports calciques dépassent les besoins. En revanche, si les apports sont insuffisants, la formation osseuse ne pourra pas être menée correctement.

Le principal apport de vitamine D est assuré par la synthèse endogène cutanée à partir de 7-déhydrocholestérol sous l’influence des UVB. La vitamine D peut également être apportée par l’alimentation végétale (légumes) : ergocalciférol ou vitamine D2, ou animale (poissons gras) : cholécalciférol ou vitamine D3. La vitamine D subit une double hydroxylation, en position 1 (au niveau rénal grâce à la 1-alpha-hydroxylase) et en position 25 (au niveau hépatique grâce à la 25 hydroxylase) pour permettre son activation et favorise l’absorption intestinale de calcium et intervient dans la minéralisation osseuse.
L'insuffisance en vitamine D apparait lorsque l’apport alimentaire et la synthèse endogène ne couvre pas les besoins, avec pour conséquence le déclenchement d’une hyperparathyroïdie secondaire permettant de maintenir la calcémie constante. Il en résulte une accélération de la perte osseuse.
On parle de carence en vitamine D dans les cas extrêmes pouvant entrainer un défaut de minéralisation osseuse (rachitisme chez l’enfant, ostéomalacie chez l’adulte).

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

Le Calcium :

Le calcium contribue au maintien de la calcémie et représente le constituant minéral essentiel du cristal d’hydroxyapatite osseux.
L’apport de calcium corrige la carence calcique alimentaire. Les besoins journaliers en calcium élément sont d’environ 1000 et 1500 mg.

Les Vitamines D :

La forme hormonale de la vitamine D, la 1,25(OH)2-D3 agit principalement en activant un récepteur nucléaire, le VDR (action génomique). Lorsque la 1,25(OH)2-D3 se lie au VDR, celui-ci change de conformation et se dimérise avec un autre récepteur nucléaire, le RXR, ce qui déclenche ensuite une cascade d’événements au niveau génomique avec pour conséquence des synthèses d’ARNm.
Un mode d’action non génomique, plus rapide, a également été identifié, médié par un récepteur membranaire à la 1,25(OH)2-D3.

Effets utiles en clinique

Apports recommandés en vitamine D en fonction de l’âge:

(La biodisponibilité orale étant d’environ 50%, ces apports recommandés en vitamine D doivent être doublés pour choisir la dose)

Apports recommandés en calcium en fonction de l’âge:

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Sur les critères intermédiaires :

Les suppléments en calcium (et vitamine D) ralentissent la perte osseuse après la ménopause.
Les suppléments en calcium (et vitamine D) ralentissent la perte osseuse chez l’homme âgé.
Les suppléments en calcium (et vitamine D) diminuent le remodelage osseux lorsqu’il est trop important, sans le ramener cependant dans des valeurs normales.
Les suppléments en calcium (et vitamine D) ralentissent la perte osseuse des patients traités par corticostéroïdes.

Sur des critères cliniques :

La vitamine D et le calcium corrigent l'hyperparathyroïdie sénile secondaire.
Dans une étude contrôlée en double aveugle contre placebo de 18 mois, 3270 femmes âgées de 84 ± 6 ans, ayant une alimentation pauvre en calcium et vivant dans des centres de soins, ont reçu un apport supplémentaire de vitamine D (800 UI/jour) et de calcium (1,2 g/jour). Une diminution significative de la sécrétion de PTH a été observée.
Après 18 mois de traitement, les résultats de l'analyse en intention de traitement ont révélé 80 fractures de hanche (5,7 %) dans le groupe calcium-vitamine D et 110 fractures de hanche (7,9 %) dans le groupe placebo (p = 0,004). Ainsi, dans les conditions de cette étude, le traitement de 1387 femmes a empêché 30 fractures de hanche. Après 36 mois de suivi, 137 femmes présentaient au moins une fracture de hanche (11,6 %) dans le groupe calcium-vitamine D (n = 1176) et 178 (15,8 %) dans le groupe placebo (n = 1127 ; p <= 0,02).

Dans d’autres conditions que la carence en vitamine D, il est probable que les suppléments en calcium et vitamine D ne réduisent pas substantiellement le risque de fracture ostéoporotique, et ne représentent donc qu’un traiterment adjuvant (quoique essentiel) aux traitements anti-ostéoporotiques ayant fait la preuve de leur efficacité (bisphosphonates, raloxifène, traitement oestrogénique substitutif).

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

L’absorption du calcium dépend grandement de la quantité ingérée, sachant que le bilan ne peut pas être équilibré si l’apport demeure inférieur à 200 à 400 mg/jour de façon prolongée, chez un adulte normal. Au fur et à mesure de l’augmentation de l’apport, l’absorption globale augmente, mais la fraction absorbée décline, si bien que l’absorption ne dépasse pas 400 mg/jour.

Variabilité de l’absorption du calcium en fonction :
- de l’âge (grande absorption et adaptabilité chez l’enfant), 
- de l’absorption antérieure de calcium, 
- de la présence d’autres nutriments, 
- de la grossesse, de l’allaitement, 
- du bilan phospho-calcique global,
- de la présence de vitamine D.

Source de la variabilité de la réponse

Interactions médicamenteuses :

Interactions non médicamenteuses:

Possibilité d'interactions avec des aliments : 
Les acides gras saturés à longue chaîne peuvent inhiber l’absorption du calcium, uniquement en cas de stéatorrhée.
Le lactose retrouvé dans les laits pour nourrissons augmente l’absorption calcique.
Il existe un rétro-contrôle négatif de la synthèse cutanée de vitamine D, par l’intermédaire de la mélanine, ce qui empêche une intoxication.
Les fibres végétales riches en acide uronique, en phytates, en oxalate (rhubarbe, thé) inhibent l’absorption intestinale du calcium.

Réponses des populations physiologiques particulières :

-Grossesse, allaitement : 
Les besoins en calcium sont augmentés au cours de la grossesse et de l’allaitement. La dose journalière ne doit pas dépasser 1500 mg de calcium.
Du fait du dosage élevé en vitamine D3 pour certaines spécialités, certains produits ne sont pas indiqués pendant la grossesse et l'allaitement. En effet, des surdosages en vitamine D pendant la gestation ont eu des effets tératogéniques chez l'animal. Chez la femme enceinte, les surdosages en vitamine D doivent être évités car l'hypercalcémie permanente peut entraîner chez l'enfant un retard physique et mental, une sténose aortique supravalvulaire ou une rétinopathie. Cependant, plusieurs enfants sont nés sans malformation après administration de très fortes doses de vitamine D3 pour une hypoparathyroïdie chez la mère.

-Sujet âgé : 
L’absorption intestinale du calcium diminue avec l’âge, ce qui contribue à accentuer la carence alimentaire fréquente. De même, la régulation adaptative à la carence calcique se dégrade.

-Achlorydrie du sujet âgé :
Lorsque le calcium est sous la forme de carbonate, son absorption dépend du pH gastrique. Le pH doit être suffisamment acide pour que l’absorption soit correcte. Or, chez le sujet âgé, l’achlorhydrie gastrique est fréquente, avec donc une réduction nette de l’absorption du carbonate de calcium si celui-ci est pris en-dehors des repas. Au moment ou après le repas, la sécrétion acide gastrique est suffisante pour assurer l’absorption.
L’absorption du citrate de calcium, en revanche, ne dépend pas du pH gastrique, et son absorption est donc plus constante, quelle que soit l’heure de prise.

-Couleur de la peau :
Les sujets de couleur qui vivent dans des pays du Nord sont davantage sujets à la carence en vitamine D, car leur peau en synthétise moins. Un supplément est donc encore plus recommandé chez les enfants.

-Réponses des populations pathologiques particulières :

Situations à risque ou déconseillées

Contre-indication

Hypersensibilité à l'un des 2 constituants.
Hypercalcémie, hypercalciurie.
Lithiase calcique, calcifications tissulaires (néphrocalcinoses).
Immobilisations prolongées s’accompagnant d’hypercalciurie et/ou d’hypercalcémie : le traitement calcique ne doit être utilisé qu'à la reprise de la mobilisation.

Précautions d’emploi

Surveillance de base :
Une surveillance régulière hebdomadaire de la calcémie et de la calciurie est nécessaire, en cas de traitement prolongé, notamment si le calcium est associé à la vitamine D à forte dose.
Surveillance dans certaines situations :
Chez l’insuffisant rénal, il faudra contrôler régulièrement la calcémie et la calciurie et éviter l’administration de fortes doses. (cf Réponses des populations pathologiques particulières).

En cas de traitement associé à base de digoxine, tétracyclines, fluor, …, il sera nécessaire d’espacer les prises médicamenteuses (cf « interactions médicamenteuses »).

Effets indésirables

Aux doses thérapeutiques :

Le calcium est parfois mal supporté au niveau digestif (tendance à la constipation, flatulence, douleurs épigastriques, diarrhées, nausées).
Risque d’hypophosphatémie.
Il existe un risque d’hypercalciurie et, exceptionnellement, d’ hypercalcémie en cas de traitement prolongé à forte dose. 
Des réactions cutanées allergiques du type prurit, rash, urticaire ont été rapportées.
Physiopathologie de l’intoxication :
Symptômes de l’intoxication :
Hypercalcémie, déshydratation, anorexie, soif intense, polyurie, polydipsie, nausées, vomissements, constipation, hypertension artérielle, troubles vaso-moteurs.
Chez l'enfant, l'arrêt de croissance staturopondérale peut précéder tous ces signes.

Un surdosage chronique en vitamine D3 peut provoquer des calcifications vasculaires et tissulaires en raison de l'hypercalcémie.
Conduite à tenir : 
Il faut bien sûr stopper les apports en calcium et en vitamine D, assurer une réhydratation (boissons abondantes). 
En fonction de la gravité de l'intoxication, utilisation isolée ou en association de diurétiques, corticoïdes, calcitonine, éventuellement associés à une dialyse péritonéale.

Surveillance des effets

- Effets souhaités :
La surveillance dépend de l’indication. En général, il n’y a pas de suivi spécifique, car on considère ces molécules comme des suppléments servant à corriger un déficit en apport minéral ou vitaminique.

- Effets indésirables :
Surveiller les signes d’intoxication par le calcium (cf chapitre « symptômes de l’intoxication »)

- Dosages plasmatiques :
Une surveillance régulière hebdomadaire de la calcémie et de la calciurie est nécessaire, en cas de traitement prolongé, notamment si le calcium est associé à la vitamine D à forte dose.