Diurétiques de l'anse

Résumé de la fiche

Les diurétiques de l’anse agissent dans la branche ascendante de l'anse de Henlé en bloquant le cotransporteur Na+-K+/2Cl-. Ils induisent une forte augmentation de la diurèse, de l’excrétion du sodium (natriurétiques) et du potassium (kaliurétiques). De ce fait, ils induisent une contraction des volumes extracellulaires qui peut conduire à une déshydratation extracellulaire, une insuffisance rénale fonctionnelle (pré-rénale) et une hypotension artérielle orthostatique. Ils augmentent le risque d’hypokaliémie (diurétiques hypokaliémiants) et d'hyponatrémie.

Ils sont les plus puissants des diurétiques. Leur effet diurétique est corrélé à la dose. A ce titre ils peuvent être utilisés dans des situations d’urgences dans lesquelles la déplétion hydrosodée rapide est nécessaire comme dans l’œdème aigu du poumon. Leur indication principale est la surcharge hydrosodée (oedèmes de l'insuffisance cardiaque, de la cirrhose, de l'insuffisance rénale et du syndrome néphrotique).

Le furosémide est de loin le diurétique de l'anse le plus prescrit et le plus utilisé. Les diurétiques de l'anse sont les seuls diurétiques utilisables et actifs dans l’insuffisance rénale chronique.

Item(s) ECN

232 : Insuffisance cardiaque de l'adulte
254 : Œdèmes des membres inférieurs localisés ou généralisés
256 : Protéinurie et syndrome néphrotique de l'adulte et de l'enfant
264 : Prescription et surveillance des diurétiques
265 : Troubles de l'équilibre acido-basique et désordres hydro-électrolytiques
266 : Hypercalcémie
276 : Cirrhose et complications
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Rappel physiopathologique

Les diurétiques de l’anse agissent sur la portion de l’anse ascendante de Henlé (figure 1) en bloquant le cotransporteur Na+K+ 2Cl- à la face luminale (pôle urinaire). Ils bloquent la réabsorption de sodium, de potassium et de chlore. S’y associe par un mécanisme indirect une fuite urinaire de magnésium et de calcium. En revanche l’uricurie baisse et l’uricémie s’élève ainsi que le risque de déclencher une crise de goutte.

Tableau 1.

 

Diurétiques de l’anse

(Furosémide)

Diurétiques thiazidiques

(Hydrochlorothiazide)

Diurétiques anti-aldostérone et apparentés

Lieu d’action

Branche large ascendante de l’anse de Henlé

Segment cortical de dilution et tube contourné distal

Fin du tube contourné distal et début du tube collecteur

Cible pharmacologique

Inhibition du cotransporteur

Na+K+/2Cl-

Inhibition du cotransporteur

Na+Cl-

Antagonisme du récepteur de l’aldostérone ou inhibition directe du canal sodique par les diurétiques apparentés

Excrétion urinaire de sodium

Jusqu’à 20% du sodium filtré du glomérule

Jusqu’à 4% du sodium filtré du glomérule

Jusqu’à 2% du sodium filtré du glomérule

Excrétion urinaire de potassium

Très augmentée

Augmentée

Diminuée

Diurèse

Très augmentée

Modérément augmentée

Modérément augmentée

Excrétion urinaire d’acide urique

Diminuée

Diminuée

Diminuée

Excrétion urinaire de calcium

Augmentée

Diminuée

Inchangée

Uricémie

Augmentée (risque de goutte)

Augmentée
(risque de goutte)

Augmentée
(risque de goutte)

Kaliémie

Diminuée

Diminuée

Augmentée

Equilibre acide base

Alcalose hypochlorémique

Alcalose hypochlorémique

Acidose hyperchlorémique

Tolérance au glucose

Modérément diminuée

Modérément diminuée

Modérément diminuée

Risque de dyslipidémie

Modérément augmenté

Modérément augmenté

Modérément augmenté

Risque de déshydratation extracellulaire

Très augmenté

Augmenté

Augmenté

Risque d’insuffisance rénale fonctionnelle

Très augmenté

Augmenté

Augmenté

Risque d'hypotension artérielle orthostatique

Très augmenté

Augmenté

Augmenté

Figure 1. 

Diuretiques anse Schéma mécanisme J.Alexandre

Médicaments existants

  • Furosémide (formes orales d’action immédiate, formes orales d’action retardée et formes injectables IV)
  • Bumétanide (formes orales d’action immédiate et formes injectables IV)
  • Pirétanide (formes orales d’action immédiate)

Le furosémide est de loin le diurétique de l'anse le plus prescrit et le plus utilisé.

Mécanismes d’action des différentes molécules

Tous les diurétiques de l’anse ont le même mécanisme d’action : l’inhibition du co-transporteur Na+ K+ 2Cl- (Tableau 1 et Figure 1, rappels physiopathologiques) ce qui aboutit principalement à une inhibition de la réabsorption du sodium.

Effets utiles en clinique

Les indications principales

  • Surcharge hydrosodée / oedèmes de l’insuffisance cardiaque, de la cirrhose et de l’insuffisance rénale ou du syndrome néphrotique
  • Hyperkaliémie menaçante (effet hypokaliémiant)
  • Hypercalcémie menaçante (indication plus rare et plus discutée)

Il existe des formes retard qui sont indiquées dans l’hypertension artérielle essentielle mais cette indication est devenue marginale et l'indication de ces diurétiques dans l'HTA n'est plus recommandée en première intention (seul cas ou cela est encore pratiqué : HTA résistante chez l'insuffisant rénal chronique sévère).


Les indications d’urgence (formes injectables) :

  • Oedème aigu du poumon
  • Hyperkaliémie menaçante
  • Hypercalcémie menaçante

Ces médicaments s’associent en règle générale à un régime pauvre en sel, puisque leur utilisation principale est celle de natriurétiques.

A noter que 40 mg de furosémide correspondent à peu près à 0,5 mg de bumétanide. Par ailleurs, lors du passage du furosémide IV à per os, il faudra globalement doubler la dose du fait de la faible biodisponibilité du furosémide.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Fortement liés à l’albumine (96%), ces diurétiques ne sont pas filtrés par le glomérule et doivent être sécrétés dans le tube contourné proximal pour atteindre ensuite leur site d’action. Ils ne subissent pas de métabolisme hépatique. En cas d’insuffisance rénale sévère, la sécrétion tubulaire active proximale est diminuée, il faut alors augmenter les posologies pour conserver un effet natriurétique identique (et atteindre dans certains cas une dose journalière de furosémide per os de 500 mg).

Les diurétiques de l'anse entrent en compétition avec les autres médicaments liés à l'albumine, en particulier les anti-vitamine K, ce qui peut entrainer des variations de l'INR.

Leur délai d’action est bref (30 min per os et 10 min IV), la durée d’action courte (4 h per os et 3 h IV). Ce sont les plus puissants des diurétiques. C’est l'une des raisons pour lesquelles ils ne sont quasiment plus employés dans l’hypertension artérielle.

Ils sont à prendre le matin du fait de la rapidité d’action (si pris au coucher, l’augmentation importante de la diurèse empêche de dormir).

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

La biodisponibilité orale du furosémide est de 50%, celle du bumétanide proche de 100%. Aussi lors du passage de la forme per os à IV, la dose de bumétanide reste inchangée alors que celle du furosémide doit être diminunée de 50% si l’on veut un effet identique (20 mg furosemide IV = 40 mg furosémide per os = 0,5 mg bumetanide IV = 0,5 mg bumetanide per os).
La demi-vie d'élimination du furosémide est de 50 min.
Le furosémide passe la barrière hémato-encéphalique et passe dans le lait maternel.

Source de la variabilité de la réponse

  • Insuffisance rénale chronique

Ce sont les seuls diurétiques utilisables et actifs chez l’insuffisant rénal chronique, les thiazidiques et anti aldostérone perdant leur efficacité et risquant de majorer la gravité de l'insuffisance rénale.

  • Interactions médicamenteuses
- Il faut être très prudent avant d’associer un autre médicament hypokaliémiant devant le risque d'allongement de l’espace QT (qui expose au risque de torsade de pointes et donc à une mort subite)
- Il faut être très prudent avant d’associer un médicament néphrotoxique, dont la néphrotoxicité pourrait être potentialisée par une insuffisance rénale fonctionnelle induite par les diurétiques de l’anse (par hypovolémie).
- Ne pas utiliser avec le lithium (risque de surdosage en lithium et néphrotoxicité).
- Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les AINS peuvent altérer le maintien de la filtration glomérulaire. L’association d’un ou 2 de ces médicaments aux diurétiques augmente fortement le risque d’insuffisance rénale aiguë.
- Attention aux coprescriptions avec d'autres médicaments ototoxiques (aminosides, vancomycine par exemple).
  • Réponse des populations pathologiques particulières
- Eviter pendant la grossesse sauf nécessité absolue, les oedèmes de la grossesse sont le plus souvent physiologiques (à ne pas traiter).
- Ne pas donner pendant l’allaitement (passage dans le lait maternel).
- Chez l’insuffisant rénal chronique, augmenter progressivement la posologie pour maintenir l’effet natriurétique.
- Chez le patient âgé, l'excrétion urinaire du furosémide est diminuée proportionnellement à la baisse de l'excrétion tubulaire.
- Chez le nouveau-né, la clairance est réduite et le volume apparant augmenté, ce qui se traduit par une demie-vie d'élimination allongée (jusqu'à 7 heures)

Situations à risque ou déconseillées

  • Hypovolémie et déshydradation extracellulaire (risque de majorer l'hypovolémie)
  • Hypotension artérielle (risque de majorer l'hypotension)
  • Hyponatrémie (risque d’aggravation)
  • Association avec médicaments entraînant une hyponatrémie (IPP, antidépresseurs...)
  • Hypokaliémie pré-existante ou association avec autres médicaments hypokaliémiants ou bradycardisants (laxatifs par exemple, risque d'allongement de l'espace QT et de torsades de pointe)
  • Association avec médicaments allongeant l’espace QT (risque de torsade de pointes)
  • Goutte (hyperuricémie induite par les diurétiques)
  • Patients traités conjointement par des médicaments néphrotoxiques et du lithium
  • Encéphalopathie hépatique
  • Grossesse et allaitement
  • Diarrhée – vomissements (pertes extra rénales de sodium et de potassium donc risque de déshydratation extracellulaire et d'hypokaliémie)

Précautions d’emploi

  • Chez le patient hypovolémique ou hypotendu
  • En présence d'une hypokaliémie ou d'une hyponatrémie
  • En association avec d'autres médicaments hypokaliémiants, allongeant le QT ou hyponatrémiants
  • Hypoprotéinémie : potentialisation des effets indésirables du furosémide, en particulier de l'ototoxicité, et diminution de l'efficacité
  • Association avec d'autres médicaments ototoxiques (aminosides et vancomycine par exemple)
  • Association avec le lithium : risque d'augmentation des concentrations de lithium et donc de toxicité

On rencontre fréquemment des cas d'insuffisance rénale consécutifs à une insuffisance cardiaque, on parle de syndrome cardio-rénal (type 1 et 2). L'insuffisance rénale est dans ce cas le fait d'une hypovolémie relative liée au bas débit cardiaque, entrainant une hypoperfusion rénale (cause pré-rénale). Cette situation n'est pas une contre-indication à l'utilisation des diurétiques de l'anse. Au contraire, corriger la surcharge hydrosodée permet d'améliorer la perfusion rénale et donc de faire régresser l'insuffisance rénale.

Effets indésirables

  • Communs à l'ensemble des diurétiques:
- Déplétion hydro-sodée excessive avec hyponatrémie et déshydratation extracellulaire
- Hypotension artérielle et en particulier hypotension orthostatique chez le sujet agé (favorisée par la polymédication)
- Hyponatrémie (conséquence d'une déshydratation extracellulaire avancée, elle est due à une sécrétion d’ADH non osmotique (inappropriée), on parle d'hyponatrémie de déplétion)
- Hyperuricémie par augmentation de la réabsorption proximale et diminution de la sécrétion tubulaire d’acide urique à l'origine de crises de goutte
  • Spécifiques aux diurétiques de l’anse :

- Hypokaliéme avec risque d'allongement du QT et de torsades de pointes
- Alcalose métabolique
- Diminution de la filtration glomérulaire, insuffisance rénale fonctionnelle, ce d’autant que des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) leurs sont associés
- Hypomagnésémie
- Ototoxicité : elle est dose dépendante, aggravée en cas d'insuffisance rénale et de co-prescription de médicaments oto-toxiques (antibiotiques aminosides)
- Hyperglycémie
- Anomalies du profil lipidique (augmentation cholestérol total, triglycérides, LDL-cholestérol, diminution HDL-cholestérol)
- Réactions immunoallergiques (rare), 
- Impuissance (rare)

Surveillance des effets

  • Examen clinique

- Efficacité : régression des signes d'hyperhydratation extracellulaire (poids, oedèmes)

- Tolérance : signes de déshydratation extracellulaire (chute de pression artérielle, tachycardie, pli cutané, oligurie), signes de crise de goutte

  • Electrocardiogramme

- En cas d'hypokaliémie avérée ou de co-prescription de médicaments hypokaliémiant

- Surveillance de l'intervalle QT, surtout en présence d'autres médicaments allongeant le QT

  • Biologie

- Ionogramme sanguin : Kaliémie, natrémie, créatininémie, urémie, calcémie, bicarbonatémie

- INR : modification de l'équilibre des traitements anti-vitamine K à l'introduction ou aux changements de dose

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  • 30 mai 2018

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