Les médicaments dits spécifiques de l’HTAP regroupent trois familles hétérogènes, ayant en commun un effet vasodilatateur et antiprolifératif au niveau des artérioles pulmonaires.
Les analogues de la prostacycline sont des médicaments à demi-vie courte, qui nécessite une administration particulièrement contraignante. Leur profil d’effets indésirables est marqué par des effets vasomoteurs intenses (céphalées, flush, hypotension) et par des complications au site de perfusion. Ces médicaments sont utilisés dans les formes sévères d’HTAP.
Les antagonistes des récepteurs de l’endothéline sont des traitements oraux dont le principal effet indésirable est l’hépatotoxicité dose-dépendante. Leur chef de file, le bosentan, présente aussi de nombreuses interactions médicamenteuses.
Les inhibiteurs de la phosphodiesterase-5 sont des traitements oraux relativement bien tolérés. Leur utilisation est contre-indiquée avec les dérivés nitrés ou avec les inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4.
L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie grave caractérisée par une obstruction vasculaire à l'origine de l'augmentation des résistances vasculaires pulmonaires. Il en résulte une augmentation de la post-charge du ventricule droit qui, à terme, conduit à une insuffisance cardiaque droite. On distingue les HTAP primitives, (systémiques ou idiopathiques), des HTAP secondaires à une maladie thromboembolique, pathologie pulmonaire ou insuffisance cardiaque gauche.
La physiopathologie de l’HTAP est complexe et partiellement méconnue. La prolifération des cellules musculaires lisses pulmonaires et des cellules endothéliales est associée à une vasoconstriction excessive, qui témoigne d’un déséquilibre entre substances vasodilatatrices et vasoconstrictrices.
Sur le plan fonctionnel, les anomalies décrites dans l’HTAP sont multiples : la voie du monoxyde d’azote (NO) est atteinte, avec une diminution de la production endothéliale de NO. La prostacycline (ou prostaglandine I2, PGI2), qui a un effet antiagrégant plaquettaire et vasodilatateur est également diminuée dans l’HTAP, alors que la production de thromboxane A2 (prothrombotique et vasoconstricteur) est augmentée. Enfin l’endothéline (ET-1), un peptide endothélial ayant un effet vasoconstricteur puissant, a un rôle clé dans la physiopathologie de l’HTAP. Une activation du système endothéline a été décrite chez les patients ayant une HTAP, et cette activation semble être corrélée à l'augmentation des résistances vasculaires pulmonaires.
La prise en charge de l’HTAP associe des médicaments spécifiques, pour la plupart récents, à d’autres médicaments dits « non-spécifiques », parmi lesquels les anticoagulants (AVK) ou les diurétiques, et dans certains cas les inhibiteurs calciques (formes rares d'HTAP dite répondeuses aux inhibiteurs calciques dont le mécanisme semble être principalement lié à une vasoconstriction excessive). Ce chapitre se limite aux trois familles de médicaments spécifiquement indiqués dans l’HTAP: les analogues de la prostacycline, les antagonistes des récepteurs de l’ET-1 et les inhibiteurs de la PDE-5.
DCI |
Spécialités |
Voies d’administration et doses usuelles |
Analogues de la prostacycline |
||
Epoprostenol |
Flolan®, Vélétri® (forme thermostable), génériques 0,5 et 1,5 mg |
Perfusion IV continue via un cathéter central sous-clavier tunnelisé débit : 16 ng/kg/min selon efficacité et tolérance |
Iloprost |
Ventavis® 10 µg/mL
|
6 à 9 inhalations/jour |
Treprostinil |
Remodulin® 1 mg/mL, 2,5 mg/mL, 5 mg/mL et 10 mg/mL |
Perfusion SC ou IV continue ; débit initial de 1,25 ng/kg/min, augmenté progressivement à 26-42 ng/kg/min selon efficacité et tolérance |
Antagonistes des récepteurs de l’endothéline |
||
Bosentan |
Tracleer® 32 mg, 62,5 mg et 125 mg |
Voie orale, 2 fois/jour |
Ambrisentan |
Volibris® 5 et 10 mg |
Voie orale, une prise/jour |
Inhibiteurs de la phosphodiesterase-5 |
||
Sildenafil |
Revatio® cp à 20 mg, pdre susp buv 10mg/mL |
Voie orale, 20 mg 3 fois/jour |
Tadalafil |
Adcirca® 20 mg |
Voie orale, 40 mg en une prise/jour |
Stimulateur de la guanylate cyclase soluble |
||
Riociguat |
Adempas® 0.5, 1, 1.5, 2 et 2.5 mg |
Voire orale, jusqu’à 2.5 mg 3 fois/jour |
Agoniste du récepteur de la prostacycline (IP) |
||
Selexipag |
Uptravi® 200, 400, 600, 800, 1000, 1200, 1400 et 1600 µg |
Voire orale, jusqu’à 1600 µg 2 fois/jour |
Tableau 1. Les médicaments de l’HTAP commercialisés en 2017.
Analogues de la prostacycline et agoniste IP non-prostanoïde
La PGI2 est un éicosanoïde produit par l’endothélium, qui exerce ses effets antiagrégant plaquettaire et vasodilatateur en activant les récepteurs IP plaquettaires et musculaires lisses, respectivement (Figure 1). L’époprostenol (Flolan®, Vélétri®, ou génériques), chef de file de cette famille, est un analogue synthétique de la prostacycline endogène.
Le sélexipag (Uptravi®) est le premier agoniste sélectif oral du récepteur IP non-prostanoïde, et donc structurellement distinct de la prostacycline et de ses analogues. Ceci lui confère une haute affinité pour le récepteur IP, et peu d’affinité pour les récepteurs EP1-4 ou DP1, ce qui permettrait de diminuer la survenue des effets indésirables communs aux analogues de la prostacycline.
Antagonistes des récepteurs de l’endothéline
L’ET-1 agit en activant deux sous-types de récepteurs (ETA et ETB), présents au niveau des cellules musculaires lisses des artères pulmonaires, mais aussi des fibroblastes, cardiomyocytes et cellules inflammatoires. Les récepteurs ETB sont également présents au niveau endothélial, où ils exercent au contraire un effet vasodilatateur en potentialisant la libération de NO et de PGI2.
Le bosentan est un antagoniste compétitif qui se lie avec une forte affinité aux deux récepteurs de l'ET-1. L’ambrisentan présente en revanche une plus forte affinité pour les récepteurs ETA, ce qui permet en théorie, par rapport aux inhibiteurs mixtes, de préserver l’effet vasodilatateur lié à l’activation des récepteurs ETB endothéliaux, tandis qu'à l'inverse le blocage mixte conduit en théorie à un blocage plus complet des effets délétères de l'ET-1 (Figure 1). Les inhibiteurs sélectifs ET-A n'ont pas apporté de bénéfice supplémentaire et se sont avérés plus hépatotoxiques.
Inhibiteurs de la PDE-5
L’effet vasodilatateur puissant du NO passe par l’activation de la guanylate cyclase soluble, qui stimule la production de guanosine monophosphate cyclique (GMPc), lui-même responsable de la relaxation des muscles lisses vasculaires. Le GMPc est hydrolysé en GMP par des phosphodiestérases, et notamment la PDE-5. Les inhibiteurs de la PDE-5 sont donc à l’origine d’une augmentation de la concentration de GMPc, à l’origine d’une augmentation de la vasodilatation (Figure 1).
Stimulateur de la guanylate cyclase soluble (sGC)
Le riociguat (Adempas) est le premier stimulateur direct de la sGC. Il permet de rétablir la voie NO-sGC-GMPc par un mode d’action double. Il sensibilise la sGC au NO endogène en stabilisant la liaison NO-sGC et stimule directement la sGC indépendamment du NO. Il potentialise donc la voie NO-sGC-GMPc en augmentant la production du GMPc, ce qui induit une vasodilatation ainsi que des effets antiprolifératifs et antifibrotiques.
Protéine de fusion, inhibiteurs de prolifération
Sotatercept, une nouvelle protéine de fusion, lie les activines et les facteurs de différenciation de la croissance dans le but de rétablir l'équilibre entre les voies de signalisation favorisant la croissance et inhibant la croissance. Son efficacité vient d'être démontrée.
Figure 1. Mécanisme d’action des médicaments de l’HTAP. Les flèches pleines représentent une activation, les flèches en pointillés une inhibition. AA : acide arachidonique ; Ach : acétylcholine ; AMPc : adénosine monophosphate cyclique ; Big-ET : big endothéline ; BK : bradykinine ; COX : cyclo-oxygénase ; CYP : cytochrome P450 ; ECE : enzyme de conversion de l’endothéline ; EETs : acides époxyéicosatriénoiques ; eNOS : NO synthase endothéliale ; ET-1 : endothéline ; ETA/ETB : récepteurs de l’endothéline A/B ; GCs : guanylate cyclase soluble ; GMP : guanosine monophosphate : GMPc : GMP cyclique ; IP : récepteur IP ; NO : monoxyde d’azote ; PDE-5 : phosphodiesterase de type 5 ; PGI2 : prostacycline ; SP : substance P.
La prescription des médicaments spécifiques de l’HTAP est hospitalière et réservée aux spécialistes (cardiologie, médecine interne, pneumologie).
Les critères de choix thérapeutiques sont la classe fonctionnelle NYHA, ainsi que le niveau de preuve et de recommandation :
- classe fonctionnelle NYHA II : l’ambrisentan, le bosentan et le sildénafil sont recommandés en première intention (I-A). Le tadalafil peut également être utilisé (I-B).
- classe fonctionnelle NYHA III : certains traitements oraux (ambrisentan, bosentan, sildénafil), l’iloprost inhalé ou l’époprosténol IV ont le plus haut niveau de preuve chez ces patients (I-A).
- classe fonctionnelle NYHA IV : seul l’époprosténol IV a un haut niveau de preuve (grade A) chez les patients les plus sévères.
Des traitements dits « combinés » associent deux médicaments ayant des mécanismes d’action différents. Ils peuvent être proposés d’emblée ou si la réponse à une monothérapie est insuffisante.
Outre son indication dans l’HTAP, le riociguat est le seul médicament actuellement autorisé dans le traitement de l’hypertension pulmonaire chronique thrombo-embolique pour les patients contre-indiqués à la chirurgie ou pour lesquels l’hypertension persiste ou réapparaît après le traitement chirurgical.
Les propriétés pharmacocinétiques des différentes classes thérapeutiques abordées dans ce chapitre sont très différentes, les analogues de la prostacycline étant caractérisés par des demi-vies d’élimination très courtes, imposant une administration continue (ou des inhalations fréquentes pour l’iloprost).
Concernant les formes orales, la pharmacocinétique du bosentan (figure 2) expose à un risque important d’interactions médicamenteuses (cf « Interactions médicamenteuses »).
DCI |
Biotransformation et élimination |
Effets à l’origine d’interactions médicamenteuses |
Prostacycline et analogues de la prostacycline |
||
Epoprostenol |
T1/2 : 3-6 min |
|
Iloprost |
T1/2 : 5-25 min |
|
Treprostinil |
T1/2 : 3-5 h |
|
Antagonistes des récepteurs de l’endothéline |
||
Bosentan |
Transport hépatocytaire par OATP1B1 et OATP1B3
Biotransformation par CYP2C9 et CYP3A4 |
- Inducteur CYP2C9 et CYP3A4 - Inhibiteur de transporteurs biliaires (MRP2, BSEP) |
Ambrisentan |
Biotransformation par CYP3A4 principalement |
|
Inhibiteurs de la phosphodiesterase-5 |
||
Sildenafil |
Biotransformation par CYP3A4 (et dans une moindre mesure CYP2C9) |
|
Tadalafil |
Biotransformation par CYP3A4 |
|
Tableau 2. Principales caractéristiques pharmacocinétiques des médicaments de l’HTAP.
Les principales contre-indications des médicaments spécifiques de l’HTAP sont résumées ci-dessous :
Médicament |
Contre-indications |
Prostacycline et analogues de la prostacycline |
- Insuffisance cardiaque congestive due à un dysfonctionnement sévère du ventricule gauche - Cardiopathie ischémique sévère ou angor instable ; infarctus du myocarde récent (<6 mois) - Arythmies sévères - Lésions cérébrovasculaires récentes (<3 mois) - Suspicion de maladie veino-occlusive - Situation à risque hémorragique (risque de saignement majoré) |
Antagonistes des récepteurs de l’endothéline |
- Insuffisance hépatique modérée à sévère - Taux sériques des aminotransférases hépatiques > 3 fois la normale avant mise en route du traitement - Association à la ciclosporine - Grossesse (cf ci-dessous) - Fibrose pulmonaire idiopathique (pour l’ambrisentan) |
Inhibiteurs de |
- Infarctus du myocarde récent (< 3 mois) - Hypotension sévère (< 90/50 mmHg). - Association aux dérivés nitrés ou aux « donneurs de NO » (majoration du risque hypotenseur) - Neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN) - Association aux inhibiteurs puissants du CYP3A4 (pour le sildénafil) |
Tableau 3. Contre-indications des médicaments de l’HTAP.
Effets indésirables communs
Ils sont liés à leur effet pharmacologique principal (effet vasodilatateur). Ils sont, par ordre décroissant de fréquence, observés avec les analogues de la prostacycline, les inhibiteurs de la PDE-5 et les antagonistes des récepteurs de l’endothéline. Ils sont dose-dépendants et nécessitent exceptionnellement une interruption du traitement :
- Les céphalées, parfois très intenses, justifient le recours à un traitement antalgique symptomatique (paracétamol de préférence, les AINS sont à éviter) ;
- Bouffées vasomotrices, érythème ;
- Hypotension, vertiges.
Effets indésirables spécifiques
Les effets indésirables les plus fréquents ou les plus graves de chacune des classes thérapeutiques sont listés dans le tableau 4. Outre leurs effets indésirables liés à leur puissant effet vasodilatateur, le profil de toxicité de l’époprosténol et du tréprostinil est marqué par des complications liées à leur administration parentérale continue.
DCI |
Nature des effets |
Surveillance et |
Prostacycline et analogues de la prostacycline |
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Epoprostenol |
- Douleurs de la mâchoire - Diarrhées, nausées, vomissements |
Traitement symptomatique |
- Complications au site d'administration (douleur, infection, thrombose) |
L’éducation thérapeutique du patient est essentielle : - à la préparation des perfusions dans des conditions d’hygiène et d’asepsie satisfaisantes ; - à l’identification des complications |
|
- Dysfonction de la pompe, avec risque d’aggravation brutale de l’HTAP |
||
- Œdème pulmonaire : observé en cas d’atteinte veinulaire prédominante (Cf contre-indications) |
||
Treprostinil |
Douleur au point d’injection |
Très fréquentes, elles sont dose-limitantes et peuvent parfois conduire à un arrêt du traitement. Des antalgiques morphiniques, des anesthésiques locaux ou le changement de site de perfusion peuvent être proposés. |
- Douleurs de la mâchoire - Diarrhées, nausées, vomissements |
Traitement symptomatique |
|
Dysfonction de la pompe |
Elle est moins grave qu’avec l’époprosténol du fait de la T1/2 plus longue du tréprostinil |
|
Iloprost |
Toux, bronchospasme |
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Antagonistes des récepteurs de l’endothéline |
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Bosentan & ambrisentan |
Hépatotoxicité : élévation dose-dépendante des aminotransférases hépatiques, surtout rencontrée avec le bosentan (mais cas décrits sous ambrisentan) |
- Surveillance mensuelle ALAT/ASAT : . Si >3 et <5 LSN, surveillance étroite . Si >5 et <8 LSN, suspendre le traitement (réintroduction possible) . Si >8 LSN ou signes cliniques évocateurs d’hépatotoxicité, arrêt définitif |
Anémie (dose-dépendante, dans les 4 à 12 premières semaines) |
Surveillance mensuelle de l’hémoglobine en début de traitement |
|
Œdèmes des membres inférieurs |
Traitement diurétique |
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Inhibiteurs de la phosphodiesterase-5 |
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Sildenafil & tadalafil |
Vision trouble, baisse de l’acuité visuelle NOIAN, occlusion vasculaire rétinienne |
Arrêt du traitement |
Vertiges, acouphènes, voire surdité brutale (rare) |
|
|
- Dyspepsies, diarrhées - Myalgies, douleurs dorsales, douleurs des membres |
Traitement symptomatique |
Tableau 4. Effets indésirables des médicaments de l’HTAP. LSN : Limite supérieure des valeurs normales
Analogues de la prostacycline
Les interactions médicamenteuses des analogues de la prostacycline sont essentiellement pharmacodynamiques, par addition d’effets :
- Diurétiques, vasodilatateurs, autres antihypertenseurs : majoration du risque d’hypotension
- Antiagrégants plaquettaires, AINS, anticoagulants : majoration du risque hémorragique
Antagonistes des récepteurs de l’endothéline
Le bosentan est impliqué dans de nombreuses interactions médicamenteuses, pour la plupart d’origine pharmacocinétique (tableau 5). Elles peuvent nécessiter une adaptation posologique, une surveillance renforcée ou l’arrêt de l’un des médicaments.
L’ambrisentan présente relativement peu d’interactions médicamenteuses. Des élévations transitoires de la concentration d’ambrisentan ont été observées en cas de co-administration avec la ciclosporine ou la rifampicine (probablement dues à leur effet inhibiteur sur OATP1B1 et OATP1B3, faiblement impliqués dans le transport hépatocytaire de l’ambrisentan).
A l’équilibre, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n’a été retrouvée avec les inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4, avec la warfarine, avec les inhibiteurs de la PDE-5 ou avec les contraceptifs oraux.
Inhibiteurs de la PDE-5
Une interaction pharmacodynamique avec les dérivés nitrés et les « donneurs de NO » (par exemple la molsidomine) contre-indique la co-administration des inhibiteurs de la PDE-5 avec ces médicaments, du fait de la potentialisation de l’effet vasodilatateur.
Le sildénafil est majoritairement éliminé après biotransformation par le CYP3A4. Par conséquent, les inhibiteurs du CYP3A4 diminuent la clairance du sildénafil, alors que les inducteurs enzymatiques l’augmentent :
- La co-administration de ritonavir augmente l’AUC du sildénafil (x 11) et est contre-indiquée ; par extension les inhibiteurs puissants du CYP3A4 sont contre-indiqués. Les inhibiteurs modérés peuvent être utilisés mais requièrent une baisse de la posologie à 20 mg x 1 ou 2 /j selon les médicaments.
- La co-administration de sildénafil et d’inducteurs enzymatiques (bosentan, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis, rifampicine) diminue la concentration plasmatique de sildénafil.
La co-administration d’inhibiteurs du CYP3A4 au tadalafil augmente modérément les concentrations plasmatiques de celui-ci.
La rifampicine a en revanche diminué l'AUC du tadalafil de 88 %.
Médicament interagissant |
Mécanisme de l’interaction |
Conséquence |
Conduite à tenir |
Ciclosporine Association contre-indiquée |
- Inhibition OATP1B1 et OATP1B3 par la ciclosporine - Induction CYP3A4 par le bosentan |
- Augmentation (x3-30) de la concentration plasmatique de bosentan - Diminution de 50% de la ciclosporinémie |
Dans la mesure du possible proposer une alternative à la ciclosporine (ex : Tacrolimus) ou substituer le bosentan par l’ambrisentan |
Rifampicine (par extension autres inducteurs enzymatiques) |
Induction CYP2C9 et CYP3A4 par la rifampicine |
Diminution >50% de la concentration plasmatique de bosentan |
Dans la mesure du possible proposer une alternative à la rifampicine ou substituer le bosentan par l’ambrisentan |
Kétoconazole (par extension autres inhibiteurs puissants du CYP3A4) |
Inhibition CYP3A4 par le kétoconazole |
Augmentation (x 2) de la concentration plasmatique de bosentan |
Dans la mesure du possible proposer une alternative au kétoconazole ou substituer le bosentan par l’ambrisentan |
Amiodarone, fluconazole, imatinib, voriconazole |
Inhibition puissante du CYP3A4 et du CYP2C9 par ces inhibiteurs |
Augmentation importante de la concentration de bosentan. |
Surveillance clinique avec recherche d’effets indésirables du bosentan |
Lopinavir + ritonavir (et par extension autres inhibiteurs de la protéase du VIH boostés) |
- Inhibition puissante du CYP3A4 et d’OATP1B3 par les IP - Induction CYP3A4 par le bosentan |
- Augmention (x5-50) de la concentration plasmatique de bosentan - Doute sur possible diminution d’efficacité des IP |
Dans la mesure du possible proposer une alternative antirétrovirale ou substituer le bosentan par l’ambrisentan |
Glibenclamide
|
- Inhibition BSEP par les deux médicaments - Induction CYP3A4 par le bosentan |
- Augmentation du risque d’élévation ALAT/ASAT - Diminution de 40% de la concentration de glibenclamide |
Surveillance clinique, substitution éventuelle du glibenclamide par un autre antidiabétique ou remplacer le bosentan par l’ambrisentan |
Contraception oestro-progestative |
Induction CYP3A4 par le bosentan |
Risque d’inefficacité de la contraception, quelle que soit la voie d’administration |
Dans la mesure du possible proposer une autre contraception du type dispositif intra-utérin notamment en cas de co-prescription d’AVK ou substituer le bosentan par l’ambrisentan |
Warfarine |
Induction CYP2C9 par le bosentan |
Diminution de la concentration de warfarine ; retentissement modeste sur l’INR |
Adapter les doses d’AVK selon l’INR ou substituer le bosentan par l’ambrisentan |
Simvastatine |
Induction CYP3A4 par le bosentan |
Diminution de 40 % de la concentration de simvastatine |
Substituer par une autre statine comme la pravastatine ou la rosuvastatine |
Sildénafil |
- Induction CYP3A4 par le bosentan - Compétition CYP3A4 (et dans une moindre mesure CYP2C9) |
- Diminution de 63% de l’AUC du sildénafil - Augmentation de 50% de l’AUC du bosentan |
Surveillance clinique |
Tableau 5. Principales interactions médicamenteuses du bosentan.