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Site du Collège National de Pharmacologie Médicale

Modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes : SERM et SERD

Résumé de la fiche

Parmi les médicaments anticancéreux ciblant les récepteurs des oestrogènes (ER), nous trouvons les "Selective Estrogen Receptor modulators" (SERM) et les "Selective Estrogen Receptor Downregulators" (SERD)

Les SERM sont des molecules non stéroïdiens qui fonctionnent comme des agonistes ou des antagonistes pour les récepteurs d'œstrogènes (ER) d'une manière cible dependant (spécifique des gènes et des tissus). Contrairement aux œstrogènes qui fonctionnent comme des agonistes des ER et qui diffèrent principalement en puissance, les SERM ont la capacité unique d'agir sélectivement comme agonistes ou antagonistes d'un récepteur cible et de manière tissu spécifique. La spécificité des SERM implique une expression spécifique des sous-types d'ERs dans les tissus, l'expression  des différentes protéines co-régulatrices dans les divers tissus ansi que des changements variables dans la conformation des ER induits par la liaison du ligand. À ce jour, les principales applications cliniques des SERM sont leur utilisation dans la prévention et le traitement du cancer du sein, la prévention de l'ostéoporose et le maintien de profils lipidiques sériques bénéfiques chez les femmes ménopausées.

Une autre classe d'antagonistes sont les SERD. Ces composés se lient à ER et induisent la down-régulation rapide des ER mais n'ont aucune activité agoniste dans aucun tissu. Les SERD sont divisés en deux groupes en fonction de leurs structures chimiques. Les uns sont des composés stéroïdiens, tels que le fulvestrant  L'autre groupe contient des composés non stéroïdiens, non disponibles encore (tels que le GW5638).

Item(s) ECN

294 (R2C): Traitements des cancers
306 (R2C) : Tumeurs de l'ovaire
312 (R2C) : Tumeurs du sein
313 (R2C) : Tumeurs du testicule
330: Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Rappel physiopathologique

Les œstrogènes sont des hormones féminines primaires impliquées dans les cycles de reproduction, que diffusent facilement à travers la membrane cellulaire et à l'intérieur de la cellule, ils lient et activent leurs récepteurs.

Deux sous-types du récepteur des œstrogènes, ERα et ERβ existent et présentent des patterns de distribution cellulaire et tissulaire distincts.Ils appartiennent à la superfamille des récepteurs nucléaires, facteurs de transcription dont le rôle est essentiel non seulement pour la reproduction féminine mais aussi masculine. Les deux sous-types de récepteurs sont exprimés dans de nombreuses cellules et tissus, et ils contrôlent les fonctions physiologiques clés dans divers systèmes d'organes tels que les systèmes reproducteurs, squelettiques, cardiovasculaires et nerveux central. L'ERα est principalement exprimé dans la glande mammaire, l'utérus, les ovaires, les os, les organes reproducteurs masculins (testicules et épididyèmes), la prostate (stroma), le foie et le tissu adipeux. En revanche, l'ERβ est prédominant dans la prostate (épithélium), la vessie, l'ovaire (cellules de la granulosa), le colon, le tissu adipeux et le système immunitaire. En plus les deux sous-types sont fortement exprimés dans les systèmes cardiovasculaire et nerveux central.

 Figure 9

 

Médicaments existants

Modulateurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes : SERM

Tamoxifène (Nolvadex®,Tamoxifène ®)


Toremifène (Fareston®)

Raloxifène (Evista®, Optruma®)

 

Inhibiteurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes : SERD

Fulvestrant (Faslodex®)

Mécanismes d’action des différentes molécules

SERM (Tamoxifène, Raloxifène, Toremifen)

Molécules non stéroïdiennes se liant de manière compétitive aux récepteurs aux œstrogènes.

  • ↘ la transcription des gènes régulés par les œstrogènes.
  • Bloquent le cycle cellulaire en phase G1 (médicaments cytostatiques).

Actions sélectives selon les tissus :

  • Effets œstrogéniques, anti-œstrogéniques ou mixtes selon les tissus.

Expliquée par l'expression différentielle des récepteurs œstrogéniques et des co-régulateurs (co-activateurs et co-répresseurs).

Exemples :

  • Effet antagoniste sur des tissus comme le sein (↘ risques de carcinogenèse).
  • Effets cardiovasculaires : bénéfices toujours obscurs.
  • Effets bénéfiques sur le cerveau et le foie (↘ LDL).
  • Squelette : ↗ sur la densité minérale osseuse (↘ des fractures).
  • Tamoxifène et Toremifen : AMM pour le traitement du cancer du sein.
  • Raloxifène : AMM dans le traitement et la prévention de l’ostéoporose chez la femme ménopausée.

SERD (Fulvestrant : Faslodex®)

Affinité par les récepteurs aux œstrogènes ↗↗ que pour le Tamoxifène :

  • Antagoniste des œstrogènes dans tous les tissus.
  • Contrebalance les effets estrogéniques du Tamoxifène sur le utérus et les os.

Indications :

  • Fulvestrant : traitement chez la femme ménopausée des cancers du sein localement avancés ou métastatiques.
  • Clomifène : utilisé dans l’infertilité chez la femme anovulatoire.

 

 Historiquement, les ligands des ER ont  été classés par leurs effets, soit comme agonistes, soit antagonistes des Oestrogènes. En réalité, il semble que chacun des ligands tombe quelque part dans un continuum d'agonisme et d'antagonisme, en dépendant des multiples aspects propres de chaque tissu ainsi que de chaque intraction ligand-récepteur.

La spécificité tissulaire des modulateurs des récepteurs est l'aboutissement de plusieurs facteurs :

  • Expression spécifique des sous-types α et β des ER dans chaque tissu,
  • Expression différentielle des protéines co-régulatrices dans les divers tissus (co-activateurs (CoA) et co-répresseurs (CoR))
  • Changements de conformation variables des ER induits par la liaison du ligand.

Du point de vue thérapeutique, le SERM idéal serait celui qui régulerait les symptômes de la ménopause, protégeait le squelette et empêchait le cancer du sein sans les effets négatifs associés à la thérapie hormonale.

Effets utiles en clinique

Le chef de file des SERMs est le Tamoxifène. Par son effet antagoniste de l'ERα, il est devenu le traitement de choix pour le cancer du sein ERα positif et pour réduire le risque de cancer du sein chez les patients à haut risque. Il possède aussi un rôle agoniste dans l'os et l'utérus. Il est habituellement utilisé pour traiter toutes les étapes du cancer du sein.

Les essais adjuvants de cancer du sein ont montré que l'utilisation des SERMs réduisait à la fois la récidive du cancer du sein et le cancer du sein contralatéral de 40% à 50%. L'efficacité du tamoxifène a été étudiée plus en détail dans quatre essais majeurs de phase III où il a réduit l'incidence globale du cancer du sein entre 16% et 49% et l'incidence du cancer du sein ER-positive entre 31% et 69%. Le tamoxifène a également été déterminé à avoir un effet luteotropique s'il est utilisé par des femmes en phase lutéale moyenne et est donc efficace pour réduire la mastalgie prémenstruelle.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Ces sont des anti-oestrogènes. 
Les SERMs ont des effets anti-estrogèniques par leur effet antagoniste de l'ERα.
Par ailleurs, le tamoxifène possède un effet estrogénique sur plusieurs tissus tels l'endomètre et l'os (diminution de la perte osseuse post-ménopausique) et sur les lipides sanguins (diminution du LDL cholestérol) lié à son rôle agoniste de l'ERα .
Chez les patientes dont la tumeur présente des récepteurs aux estrogènes positifs ou si ceux-ci sont inconnus, un traitement par le tamoxifène a montré une réduction significative des récidives de la maladie etune amélioration de la survie à 10 ans.L'effet est significativement supérieur pour un traitementde 5 ans par rapport à des traitements de 1 ou 2 ans. Cette efficacité paraît indépendante de l'âge, du statut ménopausique, de la dose de tamoxifène et d'uneéventuelle chimiothérapie additionnelle.

Les SERDs ont des effets anti-estrogèniques par inhibition compétitive de la liaison de l'estradiol avec ses récepteurs, sans posséder d'effets oestrogéniques.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Après administration orale, le pic de concentration sérique de tamoxifène est atteint en 4 à 7 heures. Le produit est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %).
La demi-vie de la molécule-mère est de 7 jours et l'équilibre pharmacocinétique des concentrations (plateau) est donc atteint après 5 à 6 semaines de traitement environ.
Le métabolisme se fait par hydroxylation, déméthylation et conjugaison, ce qui conduit à la formation de plusieurs métabolites. Le 4-hydroxytamoxifène est un métabolite actif, à l'activité anti-estrogène puissante : son affinité pour les récepteurs de l'estradiol est en effet 100 fois supérieure à celle de la molécule-mère.
Le tamoxifène est principalement métabolisé par le CYP3A4 en N-desméthyl-tamoxifène, qui est ensuite métabolisé par le CYP2D6 en un autre métabolite actif l’endoxifène. Chez les patientes qui n'ont pas l'enzyme CYP2D6, les concentrations d’endoxifène sont inférieures d’approximativement 75% en comparaison aux patientes ayant une activité CYP2D6 normale. L’administration d’inhibiteurs puissants du CYP2D6 réduit les taux d’endoxifène circulant à un niveau similaire.
L'excrétion se fait principalement dans les fécès après un cycle entéro-hépatique ; à l'arrêt du traitement, le tamoxifène est encore présent dans l'organisme pendant 5 à 6semaines et cela en raison de sa longue demi-vie.

Le fulvestrant ne s'administre pas par voie orale mais par voie injectable.

Source de la variabilité de la réponse

Le statut du polymorphisme CYP2D6 peut être associé à une variabilité de la réponse clinique au tamoxifène. Le statut de métaboliseur lent
peut être associé à une réponse réduite. Les conséquences de ces constatations pour le traitement des métaboliseurs lents du CYP2D6 n'ont pas été complètement élucidées.
 

Génotype CYP2D6

Les données cliniques disponibles suggèrent que les patients qui sont homozygotes pour les allèles CYP2D6 non-fonctionnelles, peuvent présenter une diminution de l'effet du tamoxifène dans le traitement du cancer du sein. Les études disponibles ont principalement été réalisées chez des femmes ménopausées.

Situations à risque ou déconseillées

Le risque d'apparition d'un cancer de l'endomètre et d'un sarcome utérin (principalement des tumeurs malignes Mullériennes mixtes) est augmenté dans la population traitée par tamoxifène, comparativement à une population témoin non traitée, et justifie une surveillance gynécologique attentive.
 
La prévention PRIMAIRE du cancer du sein par le tamoxifène (c'est-à dire l'administration du produit à des femmes non atteintes) ne se justifie pas en l'absence d'efficacité démontrée à ce jour.
Dans la littérature, il a été montré que les individus métaboliseurs lents du CYP2D6 ont un taux plasmatique plus faible en endoxifène, un des métabolites actifs les plus importants du tamoxifène.
Des traitements concomitants qui inhibent le CYP2D6 peuvent conduire à des concentrations réduites du métabolite actif, l’endoxifène. De ce fait les inhibiteurs puissants du CYP2D6 (ex : paroxetine, fluoxetine,quinidine, cinacalcet ou bupropion) doivent être chaque fois que possible évités pendant le traitement par tamoxifène.
 
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
Antivitamines K
Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les antivitamines K et la chimiothérapie. Nécessite un contrôle plus fréquent de l'INR.
 
Agents cytotoxiques 
Risque d'augmentation des accidents thrombo-emboliques.
 
Interaction pharmacocinétique avec les inhibiteurs du CYP2D6.
 
 
 

Précautions d’emploi

Chez l'ensemble des patientes traitées
 
Une surveillance attentive est recommandée chez les patientes présentant un risque d'accidents thromboemboliques.
 
En raison du risque de survenue d'hypertriglycéridémie et de pancréatite, une surveillance attentive est recommandée chez les patientes présentant une hypertriglycéridémie.
 
La détermination des taux de récepteurs de l'estradiol et/ou de la progestérone dans la tumeur ou dans ses métastases, avant de débuter le traitement, a une valeur pronostique.
Un examen gynécologique complet, à la recherche d'une anomalie endométriale pré-existante, est nécessaire avant la mise en route du traitement, associé ensuite à une surveillance au moins annuelle.
 
En outre, la patiente sera avertie de la nécessité d'une consultation rapide devant tout saignement vaginal anormal : des examens approfondis doivent être pratiqués. En effet, un accroissement de la fréquence des anomalies endométriales (hyperplasies, polypes, cancer) a été observé, vraisemblablement lié à l'activité estrogénique du tamoxifène sur l'endomètre.
 
Effectuer une surveillance de la fonction hépatique au cours des traitements de longue durée (supérieure à deux ans).
 
Chez la femme non ménopausée
 
Le tamoxifène, en tant qu'anti-estrogène, peut occasionner de fortes élévations des concentrations plasmatiques d'estradiol (1000 à 2000 picogrammes par millilitre).
La femme non ménopausée se trouve ainsi exposée :
au maintien de sa fertilité, avec un risque de grossesse, théoriquement contre-indiquée en cas de cancer mammaire,
à la survenue de kystes fonctionnels de l'ovaire, de ménométrorragies.
 
 

Effets indésirables

Chez l'ensemble des patientes traitées, il peut être observé :

Un accroissement de la fréquence des anomalies endométriales (atrophies pseudo-hyperplasiques, hypertrophies, polypes, cancer) imposant une exploration rapide et approfondie de toute patiente signalant des métrorragies.

Des incidences peu fréquentes des cancers de l’endomètre ont été rapportées.

Accidents cérébraux vasculaires ischémiques et accidents thrombo-emboliques fréquents, incluant thrombose profonde et embolie pulmonaire. Le risque thrombo-embolique est augmenté en cas d’association aux agents cytotoxiques.

Des bouffées de chaleur et un prurit vulvaire en rapport avec l'effet anti-estrogène.

Des leucorrhées peu importantes.

Des modifications des enzymes hépatiques et des anomalies hépatiques plus sévères, avec certaines d’évolution fatale, à type de stéatose, cholestase, hépatite, nécrose hépatique, cirrhose et insuffisance hépatocellulaire.

Des cas fréquents d'arthralgie ont été rapportés.

Des crampes des membres inférieurs et des myalgies ont été fréquemment rapportées.

 

Chez la femme non ménopausée, certains effets indésirables sont plus spécifiquement rapportés :

Une aménorrhée ou des irrégularités du cycle.

Une élévation éventuellement importante des taux d'estradiol circulan, associée à des kystes ovariens et/ou des ménométrorragies.

Surveillance des effets

 Surveillance gynécologique régulière 

Surveillance du métabolisme lipidique. 

Surveillance en cas d'antécédents de phlébite ou d'embolie pulmonaire.

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  • 12 mai 2022