Sulfamides antibactériens

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les sulfamides et le triméthoprime bloquent à des étapes successives la synthèse des folates et inhibent ainsi les voies métaboliques qui en dépendent. In fine, c'est la production d'ADN, d'ARN et de protéines qui va ainsi être touchée.

fig. 1 : métabolisme des folates et points d'impact des sulfamides

- Légende :
DHPS : Dihydroptéroate synthétase
DHFR : Dihydrofolate réductase
CH : Cyclohydrolase
TMS : Thymidylate synthétase
dUMP : Ac. Déxosy-uridylique

Les sulfamides inhibent la dihydroptéroate synthétase (DHPS), précurseur de l'acide dihydrofolique et par ailleurs jouent sur cette même étape le rôle de faux substrat en se substituant à l'acide para-aminobenzoïque, de structure chimique proche.

fig. 2 : structure chimique générale des sulfamides

Cette action qui en bout de chaîne doit conduire à une réduction critique du pool de THF et par là au blocage de la synthèse des purines, est d'effet relativement long puisqu'il ne se manifeste qu'au bout de plusieurs générations bactériennes ; le triméthoprime bloque l'étape suivante, c'est à dire celle de la dihydrofolate réductase (DHFR). Ce blocage est rapide.

L'association d'un sulfamide et du TMP permet d'obtenir une synergie marquée grâce à une inhibition séquentielle de la synthèse des folates.

L'apport alimentaire en acide folique permet d'éviter les manifestations carentielles sous sulfamides (anémie mégaloblastique avec leucopénie, neutropénie et thrombopénie, ainsi que troubles neurologiques, digestifs et cutanés) ; quant au TMP, sa grande spécificité à l'égard du DHFR bactérien (affinité 10 000 à 50 000 fois supérieure à ce qui est observé avec les cellules de mammifères) garantit une bonne tolérance. Quoi qu'il en soit, la supplémentation en acide folique (aliments) ou en acide folinique (médicament) ne risque pas de perturber l'effet antibactérien recherché, les cellules bactériennes étant imperméables aux folates (elles les synthétisent de novo à partir de l'acide p.amino-benzoïque).

Effets utiles en clinique

Compte tenu de l'important développement des résistances acquises, les indications des sulfamides ou du TMP doivent quasiment toutes disparaître qu'il s'agisse du sulfaméthizol (RufolÒ) ou du TMP (WellcoprimÒ) dans les infections urinaires ou qu'il s'agisse de l'association sulfafurazole-érythromycine (PédiazoleÒ) dans les otites de l'enfant. Retenue par aucun consensus, cette association encore très utilisée en pédiatrie de ville est à fortement déconseiller.

Les seules indications, non discutées, qui subsistent, sont :

- Le cotrimoxazole dans la pneumocystose pulmonaire
- Le cotrimoxazole dans les infections osseuses à staphylocoque sensible
- Le cotrimoxazole dans les listérioses neuro-méningées, soit seul, soit en alternance avec une association amoxycilline + aminoside.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

>>> Spectre et mécanismes de résistance :

Le spectre extrêmement large des sulfamides (seuls S. faecalis et lactobacilles sont naturellement résistants) a fait leur succès initial ; aujourd'hui, les résistances acquises aussi bien de nature chromosomique que plasmidique touchent avec une grande fréquence l'ensemble du spectre des sulfamides (ex : 25 à 40 % des entobactéries de ville et 20 à 40 % des S. aureus), comme celui du TMP (tableaux 1 et 2). Quant à l'effet synergique de l'assocation SMZ-TMP, il n'est retrouvé que chez environ 40 à 50 % des BGN sensibles aux deux composants et pour des rapports de concentration qui ne sont pas toujours ceux que l'on retrouve in vivo ; enfin, en cas de souches sulfamides-R, cette synergie disparaît.

>>> Concentrations critiques :

Dans l'association SMZ + TMP, sont considérées comme sensibles les souches pour lesquelles les CMI sont inférieures ou égales à 2 mg/l pour le TMP et à 38 mg/l pour le SMZ.

>>> Modalités d’action :

Le mode d'action des sulfamides est de type "temps-dépendant". Le pH optimal du SMZ/TMT est voisin de 7 ; toute modification conduit à une élévation des CMI. L'effet post antibiotique (EPA) des sulfamides est de l'ordre de 2 heures in vitro ; celui du TMP est sensiblement supérieur. Enfin, il existe un fort effet inoculum avec les sulfamides, comme avec le TMP, dès 10⁶-10⁷ CFU/ml.

>>> Tableau 1 - Mécanismes de résistance aux sulfamides en fonction du déterminisme génétique*

* La résistance aux sulfamides est fréquemment transposable, donc chromosomique ou plasmadique.

(d'après Gerbaud et Goldstein. Triméthoprime et sulfamides in : Courvalin P, Goldstein F, Philippon A, Sirot J, eds, L’antibiogramme. Paris : Maloine, 1990)
DHPS : dihydroptéroate synthétase ; PAB : acide para-aminobenzoïque

>>> Tableau 2 - Mécanismes de résistance au triméthoprime en fonction du déterminisme génétique*

* La résistance aux triméthoprime est fréquemment transposable, donc chromosomique ou plasmadique, et liée alors à la synthèse d’une DHFR additionnelle.

(d'après Gerbaud et Goldstein. Triméthoprime et sulfamides in : Courvalin P, Goldstein F, Philippon A, Sirot J, eds, L’antibiogramme. Paris : Maloine, 1990)

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Compte-tenu des remarques précédentes, il ne serait pas pertinent de documenter d'autres produits que le cotrimoxazole, c'est à dire le SMZ et le TMP. Les données plasmatiques chiffrées sont réunies dans le tableau 3. Elles autorisent les commentaires suivants :

- SMZ et TMP présentent tous deux une très forte biodisponibilité orale.

- Leur pourcentage de liaison aux protéines plasmatiques ne laisse pas craindre d'interaction médicamenteuse à ce niveau.

- Les volumes de distribution montrent que le SMZ se distribue essentiellement dans l'eau extra cellulaire tandis que le TMP fait l'objet d'une forte pénétration intra cellulaire ce qui expliquera des concentrations tissulaires en général supérieures aux concentrations plasmatiques. Les concentrations observées dans les tissus « pertinents » (os, LCR, sécrétions bronchiques et parenchyme pulmonaire) sont rapportées au tableau 4. 

- Les 2 molécules ont une demi-vie d'élimination d'environ 10 à 12 heures ; dans les 2 cas, l'élimination est mixte, métabolique et rénale avec une prédominance rénale pour le TMP et métabolique pour le SMZ ce dernier étant en effet acétylé pour 80 % avec un polymorphisme génétique expliquant la très forte variabilité observée sur les constantes d'élimination (demi-vie, clairances, composition et vitesse d'élimination urinaire).

- Pour le SMZ, comme pour le TMP, l'élimination urinaire associe filtration glomérulaire, sécrétion tubulaire et réabsorption tubulaire proximale, cette dernière pouvant être bloquée après modification du pH urinaire induisant l’ionisation du produit à éliminer :
Une alcalinisation des urines à une augmentation de la vitesse d'élimination du SMZ.
Une acidification des urines à une augmentation de la vitesse d'élimination du TMP.

- Enfin, en matière de profil pharmacocinétique, les voies orales, IM et la perfusion de 30-45 min fournissent des courbes plasmatiques sensiblement superposables.

>>> Caractéristiques pharmacocinétiques plasmatiques du cotrimoxazole (SMZ/TMT), association de sulfaméthoxazole (SMZ) et de triméthoprime (TMP)

%FP = pourcentage de fixation aux protéines plasmatiques
BioT (%) = pourcentage de métabolisation (biotransformation)

>>> Concentrations tissulaires de SMZ et TMP

(a) : cette dose unique IV fait suite à 48h de traitement standard per os

DU - dose unique

Source de la variabilité de la réponse

>>> Nouveau-né, enfant :

L'immaturité hépatique allonge d'un facteur 3 la demi-vie d’élimination chez le prématuré et d'un facteur 2 celle chez le nouveau-né de moins de 10 jours. Chez le jeune enfant (< 8 ans) par contre, l’élimination a tendance à être plus courte, la demi-vie ne dépassant pas 40 à 60 % des chiffres de l'adulte. Le SMZ et le TMP étant tous deux hydrosolubles, leur Vd atteint la limite supérieure de la fourchette adulte (tableau 3). En conséquence, chez l'enfant de moins de 8-10 ans l'administration de cotrimoxazole nécessitera un supplément de dose et une administration toutes les 8 heures.

>>> Sujet âgé :

Seule la demi-vie du TMP suit l'évolution de la clairance de la créatinine, celle du SMZ restant stable en raison d’une clairance essentiellement métabolique.

>>> Insuffisance rénale (IR) :

La demi-vie d’élimination du TMP dépassera 30 heures pour une Cl créat < 10 ml/min. La vitesse d'élimination du SMZ n'étant que très peu touchée, les rapports de concentration [TMP / SMZ] auront tendance à augmenter dans tous les secteurs de l'organisme. Chez l’insuffisant rénal on recommande :

- Une réduction posologique de moitié pour une Cl créat comprise entre 15 et 30 ml/min.

- Pour une Cl créat < 15 ml/min, l'administration ne pourra se faire que si l'on dispose d'un système d'hémodialyse avec contrôle possible des concentrations plasmatiques de SMZ, contrôle réalisé tous les 3 jours.

S'agissant d'une association d'antibiotiques de type "temps-dépendants" mais à effets secondaires concentration-dépendants, la réduction posologique portera sur la dose administrée par prise et non sur le nombre de prises qui sera maintenu.

>>> Insuffisance hépatique (IH) :

L'IH est peu documentée ; les capacités d'acétylation du SMZ chez l'IH en fonction du score de Child-Pugh ne sont pas connues.

Situations à risque ou déconseillées

>>> Contre-indications :

- Antécédents d'intolérance au SMZ ou au TMP, ainsi qu'à la famille des sulfamides (anti infectieux ou antidiabétiques) [CI].

- Déficit en G6PD : risque de déclenchement d'une hémolyse [CI].

- Pendant la grossesse : le SMZ/TMT s'est montré tératogène chez l'animal.

- Femme en fin de grossesse ou qui allaite ainsi que nouveau-né et tout particulièrement le prématuré : risque d'ictère nucléaire (bien que le pouvoir de déplacement de la bilirubine par le SMZ soit faible) [CI].

- Anémie mégaloblastique.

- Traitement par le pyriméthamine : risque hématologique.

>>> Les mises en garde :

- La gravité éventuelle des accidents doit faire pondérer le bénéfice thérapeutique attendu par le risque encouru.

- Les manifestations cutanées ou hématologiques imposent l'arrêt immédiat et définitif du traitement.

- La fréquence accrue d'accidents hématologiques chez les sujets âgés de plus de 65 ans et (ou) carencés en folates justifie une attention particulière. Chez ces patients, il est recommandé de ne pas dépasser dix jours de traitement et de se limiter aux posologies recommandées.

- En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la posologie doit être réduite.

- En cas de diabète, tenir compte d'un apport de 2,5 g de sucre par cuillère-mesure de suspension pédiatrique.

Précautions d’emploi

Au plan des interactions médicamenteuses, une interaction générique avec les sulfamides hypoglycémiants reste possible (compétition entre sulfamides sur les sites excréteurs). Le SMZ, par ses propriétés d'inhibiteur enzymatique hépatique, réduit fortement la clairance plasmatique :

- de la diphénylhydantoïne

- de la warfarine

- du lopéramide

Au niveau rénal, SMZ et TMP bloquent par compétition la sécrétion tubulaire :

- de la créatinine ( baisse "artificielle" de la Cl créat)

- du méthotrexate avec risque accru de myélotoxicité d'autant que la fraction libre augmente (saturation de la liaison par augmentation des concentrations circulantes et/ou compétition avec le SMZ ?)

- de la lamivudine et du ddI avec augmentation des clairances plasmatiques d'environ 40 % ; la cinétique de l'AZT n'est pas touchée.

Chez le patient polytraumatisé de réanimation (ISS moyen = 28) à fonction rénale normale, on note une tendance à la baisse des concentrations circulantes avec élévation du Vd et raccourcissement du t1/2b.

Chez le patient sidéen et en l'absence de troubles digestifs majeurs, la cinétique du cotrimoxazole n'est pas significativement différente de celle du sujet sain ; on ne note qu'une tendance à la réduction des concentrations circulantes de TMP (Vd augmenté) et à une éventuelle augmentation de celles du SMZ, les sidéens acquérant progressivement le phénotype acétylateur lent. Lorsque ces patients sont admis en réanimation (APACHE II moyen = 20) la cinétique du SMZ/TMT reste proche de la normale avec un Vd plutôt élevé (limite supérieure de la fourchette adulte sain) et une variabilité interindividuelle forte, conséquence essentiellement des hautes posologies utilisées.

Chez le patient mucoviscidique, la clairance plasmatique du SMZ, comme celle du TMP est augmentée d'environ 70 %, sans modification du Vd. Un suivi thérapeutique est donc recommandé.

Enfin, chez le patient neutropénique fébrile, les concentrations circulantes de TMP sont diminuées d'environ 1/3, ceci justifiant une majoration posologique voire un suivi thérapeutique.

Effets indésirables

Bien toléré pour les faibles doses, le SMZ/TMT pose de réels problèmes lors d'utilisation de doses élevées (³ 15/75 mg/kg/j : TMP/SMZ), particulièrement chez le patient sidéen.

Le tableau 5 présente les principaux effets indésirables répertoriés.
Dans la pratique, ce sont les effets secondaires des fortes doses de SMZ que l'on observe. On parvient à les contrôler plus ou moins en administrant le SMZ/TMT toutes les 6 heures et en pratiquant un suivi thérapeutique. Les troubles hématologiques en sont un bon exemple. La bonne spécificité du TMP pour la DHF réductase bactérienne fait que le risque d'hypoplasie médullaire n'apparaît qu'aux fortes posologies (³960 mg de TMP) ainsi que chez le sujet âgé, le sujet carencé en folates ou encore chez le patient leucémique.

Ces manifestations sont complètement corrigées par l'apport d'acide folinique ; par contre, la neutropénie fréquemment rencontrée chez le sidéen est inconstamment corrigée par cette supplémentation.
S’agissant des éventuels troubles rénaux, le TMP inhibe la part de sécrétion tubulaire de la créatinine (soit 10 à 20 ml/min) et peut laisser croire ainsi à une baisse du débit de filtration glomérlaire.

Dans le même ordre d'idées, la baisse de la clairance de créatinine sous l’association TMP-cyclosporine et TMP-azathioprine n'est de ce point de vue pas encore très claire. Enfin, la survenue de nécrose tubulaire aiguë, toujours observée après surdosage chez le sujet insuffisnat rénal, est exceptionnelle.

>>> Présentation des principaux effets indésirables répertoriés avec le cotrimoxazole

Surveillance des effets

La surveillance des effets souhaités reste celle préconisée pour l'ensemble des traitements anti infectieux. L’intérêt d’un dosage plasmatique peut se discuter pour contrôler les risques de sur- ou de sous-dosage dans les populations à forte variabilité interindividuelle de nature cinétique, ainsi que pour optimiser le traitement de la pneumocystose pulmonaire par les fortes doses, sources d'une grande variabilité interindividuelle. Dans cette indication aujourd’hui largement documentée, on peut formuler les recommandations suivantes :

- Le pic de SMZ à l'équilibre doit être compris entre 150 et 200 mg/l, compromis entre une efficacité démontrée et une tolérance encore acceptable.

- Pour les concentrations de TMP, moins souvent pratiquées, le consensus paraît se faire autour d’un pic à 9 mg/l et d’une résiduelle à 5 mg/l.

Les prélèvements sanguins se feront à l'équilibre, soit à J3 (aux fortes doses, la demi-vie d'élimination du SMZ est en effet couramment de 15-20 h) et au temps 3 heures, horaire le plus compatible avec les t_max respectifs du SMZ et du TMP. Le besoin de réduire l'importance de la fluctuation entre pic et vallée, besoin imposé par un index thérapeutique réduit aux fortes posologies, fait particulièrement recommander une administration toutes les 6 heures. Le tableau 6 résume les concentrations observées à l'équilibre aux fortes posologies.

La surveillance des effets indésirables impose une surveillance biologique (NFS, plaquettes, réticulocytes) chez le patient à antécédents hématologiques, chez le sujet âgé traité sur une durée supérieure à 10 jours, chez le sujet carencé en folates ainsi qu'en cas de traitement prolongé par les hautes doses tout particulièrement chez le patient sidéen. Une surveillance clinique attentive permettra par ailleurs d'éviter les accidents allergiques graves en arrêtant immédiatement le traitement devant toute manifestation cutanée.

>>> Concentrations plasmatiques du cotrimoxazole observées à l’état d’équilibre

après administrations répétées de fortes posologies

Cmax = pic plasmatique
Cmin = concentration plasmatique résiduelle

t = intervalle d'administration

 (d'après Blaser J et al, Variability of serum concentrations of trimethoprim and sulfamethoxazole during high dose therapy, Infection 1993 ; 21 (4) : 206-9 et d’après Chin et al, Pharmacokinetics of trimethoprim-sulfamethoxazole in critically ill and non-critically ill AIDS patients, Antimicro. Agents Chemother. 1995 ; 39 (1) : 28-33)