*Vaccins : les points essentiels

Rappel physiopathologique

La défense de l’organisme contre le milieu extérieur comporte une immunité dite naturelle, c’est-à-dire existant en l’absence de tout contact avec un antigène, et une immunité dite acquise, c’est-à-dire apparaissant après contact de l’organisme avec des molécules étrangères qui sont des antigènes.

Les défenses immunitaires acquises sont activées par la présence d’un antigène, elles comportent divers types de cellules : macrophages, cellules de Langerhans de l’épiderme, cellules dendritiques cutanées, lymphocytes B à l’origine des anticorps ou immunoglobulines, lymphocytes T et diverses cytokines.

Le système immunitaire a deux caractéristiques essentielles :

La mémoire : un seul contact avec un antigène, comme dans le cas de certaines vaccinations, peut protéger l’organisme pendant toute la durée de sa vie.

L’importance des contacts intercellulaires et intermoléculaires nécessitant une complémentarité stéréochimique comme dans le cas des réactions antigène-anticorps.

La vaccination joue sur la mémoire immunitaire ; elle permet la mise en place rapide de moyens de défense spécifiques (réponse mémoire), plus efficaces pour contrôler l'infection elle-même. L’efficacité d’un vaccin dépend de la réceptivité de l’hôte à l’immunogène, de la capacité du vaccin à stimuler les moyens de défense de l’organisme mais aussi de la capacité de la réponse immunitaire ainsi produite à neutraliser l’agent infectieux.

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

Cf. Section Médicaments existants et Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Effets utiles en clinique

1) Protection efficace et durable contre des maladies graves dont un grand nombre ne bénéficie pas de traitements médicamenteux de type antibiotiques ou antiviraux (ex. poliomyélite, rougeole, rubéole, oreillons, … et bien sûr le tétanos !)

Cette protection par la vaccination est plus particulièrement utile à certaines périodes de la vie où certaines affections sont graves en particulier chez les nourrissons (Haemophilus, pneumocoques, méningocoques) ou, dans le cas de la grippe saisonnière, pour les personnes âgées et celles qui ont des pathologies cardio-respiratoires.

2) A cette protection – à visée individuelle – correspond aussi une préoccupation de santé publique qui vise à diminuer (voire éteindre) les affections contagieuses les plus fréquentes et les plus graves. Cet objectif de protection populationnelle est capital : Lorsque l’on se fait vacciner contre une maladie infectieuse, on évite de développer cette maladie et, par conséquent, de transmettre le microbe aux autres, et vice versa. Et, en se protégeant soi-même par la vaccination, on protège également toutes les personnes qui ne peuvent se faire vacciner, comme les personnes malades, les femmes enceintes ou les nourrissons. Et plus la maladie est contagieuse, comme la rougeole ou la grippe, plus la vaccination protège les autres personnes. C’est dans cette optique de prévention de certains cancers (col de l’utérus, cancers ORL) qu’on développe aussi la vaccination préalable à l’exposition aux virus à pouvoir oncogène (pour l’instant ne concerne que certains virus HPV).

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

L’immunisation nécessite l’intervention concertée des lymphocytes T et B :

• Les lymphocytes T ne sont activés que par le peptide antigénique élaboré par une cellule présentatrice.
• Les lymphocytes B reconnaissent directement les déterminants antigéniques de la molécule ou épitopes.

En matière de vaccins on peut juger de l’efficacité de la vaccination par différentes approches :

- Fréquence de l’infection (ou du cancer) dans une population donnée pendant les années qui suivent la vaccination.
- Gravité des cas d’infection
- Mesure de critères intermédiaires qui prouvent une immunisation contre l’agent infectieux tel que le titre des anticorps (immunité humorale) ou dans certains cas une intradermo-réaction (immunité cellulaire)

1. Analyse de la réponse immune

 1.1 Les anticorps

Les vaccins induisent la production par l’individu vacciné d’anticorps protecteurs. La neutralisation des effets pathogènes de l’agent infectieux se fait par différents mécanismes. Certains anticorps agissent sur les épitopes essentiels à l’expression du pouvoir pathogène.

Certains s’associent au complément pour agglutiner et lyser les bactéries ou vont armer des phagocytes ou des lymphocytes et les rendre capables de reconnaître et de lyser des cellules infectées par des agents à développement intracellulaire (virus).

Cette immunité humorale est transférable par le sérum. La mesure du titre de certains anticorps est le moyen le plus commode et le plus utilisé en pratique pour évaluer l’immunisation induite par les vaccins correspondants.

Les anticorps ne sont, en fait, qu’une expression finale de la réponse immunitaire : ils sont produits par les plasmocytes et lymphocytes B après une succession de réactions cellulaires et tissulaires provoquées par la stimulation antigénique.

 1.2 Evénements cellulaires

Les antigènes vaccinaux doivent franchir les barrières naturelles isolant l’organisme du milieu extérieur (peau, muqueuse…) et les facteurs de défense non spécifiques susceptibles de détruire les corps étrangers avant que le système immunitaire spécifique ne soit mis en jeu.

Les événements cellulaires font intervenir :

• Les cellules présentatrices d’antigènes : macrophages, cellules dendritiques, faisant intervenir soit le complexe majeur d’histocompatibilité de classe II (CMH2 : protéines antigéniques, bactérie à développement extracellulaire) ou, au contraire, le complexe majeur d’histocompatibilité de classe I pour les virus ou bactéries qui infectent les cellules phagiques (CMH1).
• Les lymphocytes T auxiliaires CD4 sont activés précocement soit par des peptides antigéniques associés à des molécules HLA de classe II, soit par l’interleukine 1 produite par les macrophages sensibilisés. Il s’ensuit une production autocrine d’interleukines, notamment d’interleukine 2 et d’interféron gamma qui jouent un rôle important dans le développement de la réponse immune.
• Les lymphocytes T cytotoxiques CD8 reconnaissent les fragments protéiques d’origine virale présentés par les molécules de classe I du CMH. Les lymphocytes T sont porteurs d’un récepteur pour l’antigène ; ils sont susceptibles de détruire in vitro comme in vivo des cellules infectées par des virus ou des bactéries à développement intracellulaire. Les lymphocytes CD4 sécrétants de l’interleukine 2 et de l’interféron gamma stimulent la réponse aux antigènes viraux et le potentiel cytolytique de ces lymphocytes CD8.
• Les lymphocytes B comportent des immunoglobulines de surface qui sont capables de distinguer la conformation spatiale des antigènes. Le complexe antigène-immunoglobuline est internalisé par endocytose. Puis ces lymphocytes vont exprimer à leur surface un peptide associé au récepteur de classe II du CMH. La présence de ces complexes est reconnue par certains lymphocytes T auxiliaires qui contribuent (par l’intermédiaire des lymphokines) à la différenciation de ces lymphocytes B en plasmocytes sécrétant des anticorps. Des cellules B à mémoire sont également produites : elles expriment des récepteurs IgG et IgA très spécifiques et spécialisés permettant une réponse secondaire plus adaptée et plus rapide.

La réponse immunitaire implique donc dans tous les cas une coopération cellulaire. Elle est très dépendante du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) et, par conséquent, des caractéristiques génétiques de l’individu : ceci expliquerait la variabilité des réponses obtenues après inoculation d’un même vaccin chez différents sujets.

En résumé, la vaccination induit deux éléments qui contribuent à la défense :
- les anticorps qui neutralisent les toxines ou agents pathogènes ou favorisent la phagocytose,
- les cellules T cytotoxiques qui vont détruire les cellules infectées.

Si généralement le titre des anticorps caractérise la qualité de la réaction immunitaire, pour certains agents comme le BCG il n’y a pas de réaction humorale mesurable ; en revanche on peut alors mesurer les effets de l’immunité cellulaire de manière qualitative ou semi-quantitative en mesurant l’inflammation et l’induration sous cutanée après injection intradermique d’une solution de tuberculine.

 1.3 Phénomène de rappel

Lors de la première exposition à un antigène vaccinal, la réponse immune est lente, peu spécifique, s’exprimant initialement par des IgM (i.e. la première vaccination mime une primo-infection). Lors de nouveaux contacts avec un antigène, le délai de réponse se raccourcit et les anticorps atteignent des titres beaucoup plus élevés : il s’agit alors essentiellement d’IgG dont la spécificité est plus grande. La réaction cellulaire est accélérée et intensifiée (Figure 3). Le délai peut être suffisamment raccourci pour empêcher l’apparition de manifestations cliniques de l’infection permettant d’assurer la protection du sujet.

 Figure 3 : Vaccination et réponse mémoire (Source : Banque de Schémas-ENS Lyon)

 Ce phénomène repose sur les cellules mémoire, cellules T qui atteignent leur niveau le plus élevé deux à six semaines après l’inoculation ; les cellules productrices d’anticorps augmentent lentement jusqu’à la 6ème semaine puis décroissent lentement. Les cellules B à mémoire atteignent leur maximum au bout de dix à quinze semaines, avant de décroître lentement. Ces cellules à mémoire contribuent à la production rapide d’anticorps lors de stimulations antigéniques ultérieures (rappel) (Figure 4).

La réactivité de l’hôte à un vaccin dépend donc de ses antécédents de stimulation antigénique homologue antérieure et de l’intégrité de son système immunitaire.

Figure 4 : Mémoire immunitaire : réponse primaire et secondaire et intervention concertée des lymphocytes T et B (Source : Banque de Schémas-Académie de Dijon)

 2. Caractéristiques de l’immunogène

La réactivité de l’hôte dépend aussi des propriétés immunogéniques du vaccin.

Les vaccins vivants atténués et les vaccins à ARNm ont une très bonne immunogénicité. 

Les vaccins sous-unitaires, ont une activité stimulatrice plus précise mais sont souvent moins immunogènes.

La plupart des antigènes, en particulier protéiques, mettent en jeu la mémoire immunologique thymo-dépendante faisant intervenir les cellules T mémoire : une nouvelle injection déclenche l’ascension des IgG protectrices.

Certains antigènes, comme les antigènes polysaccharidiques, induisent une réponse thymo-indépendante (ne faisant intervenir que les cellules B), moins complète et moins durable, avec un effet de rappel limité. L’efficacité de ces vaccins est très amoindrie voire nulle chez les enfants de moins de 2 ans.

Avec certains vaccins comme les vaccins inactivés ou sous-unitaires, il est souvent nécessaire de recourir à des adjuvants. Un adjuvant a deux fonctions : 
- garder l’antigène à proximité du site d’injection,

- activer des cellules présentant l’antigène de manière à favoriser la reconnaissance immune et la production d’interleukines.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

La réponse immunitaire dépend de la composition du vaccin (voir caractéristiques de l’immunogène), de sa voie d’introduction, de sa dose, du nombre d’administrations et de la présence ou non d’adjuvant.

Voie d’introduction

L’administration de l’antigène par la voie sous-cutanée ou intradermique, voies habituelles des vaccins, entraîne une forte réponse immunitaire alors que l’administration par voie intraveineuse, surtout à fortes doses, n’est pas très immunogène, et peut même induire un état de tolérance.

A noter que depuis une vingtaine d’années on tend à indiquer la voie intramusculaire pour l’administration des vaccins bien que la voie sous-cutanée ou intradermique entraine la meilleure réponse immunitaire. La raison historique en est l’absence de constitution de nodules sous cutanés comme ce fut le cas pour des vaccins tétravalents à la fin des années 1970. Ces nodules n’étaient pas douloureux et disparaissaient au bout de quelques semaines ! La persistance de certains adjuvants tel l’aluminium semble aussi différente selon que la voie d’injection a été IM ou sous cutanée…

Certains vaccins, en particulier le vaccin poliomyélitique vivant mais atténué, s’administrent par voie orale. Il n’est plus indiqué en primo vaccination vu les risques de réactivation.

D’autres vaccins utilisés dans la prévention des infections des voies aériennes peuvent s’administrer par voie perlinguale ou par voie locale, nasale et bronchique.

Dose d’antigène

D’une manière générale, de très fortes doses d’un antigène ou son administration répétée à très faible dose inhibent la réponse immunitaire (phénomène de tolérance).

L’optimisation de dose est faite au cours des phases I et II mais sans que la mesure des antigènes circulants n’ait de valeur décisionnelle. C’est donc sur des notions de tolérance et de % de séroconversion que l’on choisit la dose usuelle.

 Répétition de l’administration

Beaucoup de vaccins s’administrent habituellement en trois fois séparées par un intervalle d’environ un mois.
La première administration dite sensibilisante entraîne une réponse primaire de faible intensité et transitoire. La deuxième et la troisième administration entraînent une réponse dite secondaire beaucoup plus intense et durable que la première. Les administrations postérieures à l’administration sensibilisante font intervenir la mémoire immunitaire, probablement liée à la longue durée de vie de certains lymphocytes T et B.

 Influence d’injections successives d’un antigène

Pour un grand nombre de vaccins où l’immunité ne paraît pas assez durable on fait des rappels le plus souvent 18 mois après la primo vaccination puis tous les 5 ans à l’âge adulte. Pour certains vaccins une seule série d’injections suffit. C’est le cas pour la rubéole ou les oreillons ; en revanche pour la rougeole un rappel à l’âge adulte s’avère nécessaire.

Certains vaccins ne demandent qu’une seule administration, le rappel se faisant par exemple un an plus tard dans le cas de grippe, ou dix ans plus tard dans le cas de fièvre jaune. Un rappel un an, et éventuellement plusieurs années, plus tard réactive la réponse immunitaire. Comme la demi-vie des anticorps, en particulier celle des IgG qui est la plus longue, est seulement de 21 jours, il faut admettre que les lymphocytes B stimulés par le vaccin continuent à synthétiser des anticorps longtemps après la vaccination. Cette persistance s’explique par la longue durée de vie, de l’ordre de plusieurs années, de certains lymphocytes. Par ailleurs des infections inaperçues lors de diverses épidémies peuvent réactiver le système immunitaire. Le taux de séroconversion mesuré à l’aide d’un test déterminé désigne le pourcentage de sujets initialement séronégatifs qui deviennent séropositifs après vaccination.

 Présence d’adjuvants

La présence de sels d'aluminium sur lesquels est adsorbé le vaccin renforce la réponse immunitaire; ces produits sont appelés adjuvants. Leur propre tolérance doit être étudiée et fait parfois l’objet de controverses (myofasciite à macrophage).

Source de la variabilité de la réponse

C’est un problème de la vaccination. Chaque personne a une carte d’identité immunitaire unique et à partir de cette diversité les réactions immunitaires post-vaccinales peuvent être très variables.

De même selon l’âge les vaccins sont plus ou moins bien supportés (les réactions inflammatoires sont globalement mieux tolérées chez les nourrissons en revanche les réactions fébriles peuvent être plus violentes à cet âge).

Situations à risque ou déconseillées

Les contre-indications réelles des vaccinations sont extrêmement limitées ; elles sont explicitées dans l’AMM de chacun des vaccins.

On retiendra malgré tout que les vaccins vivants sont, d’une façon générale, contre-indiqués en cas d’immunodépression et, le plus souvent, contre-indiqués chez la femme enceinte.

En deuxième lieu, il conviendra de préciser le statut allergique du patient (allergie notamment à certains antibiotiques : néomycine, streptomycine, kanamycine... car certains vaccins en contiennent des traces).

En cas de réaction vaccinale exagérée (telle les encéphalites) on peut être amener à prescrire des corticoïdes. Dans ce cas, leur effet immunosuppresseur supprime les effets de la vaccination.

Précautions d’emploi

La vaccination est une thérapeutique préventive et donc les risques induits doivent être aussi bas que possible.

Cette évaluation de la balance bénéfice – risque est évidemment modifié en cas de brutale épidémie d’une affection nouvelle et dont les prémices paraissent redoutables. On se rappellera de la pandémie H1N1 en 2009 -2010. Sur des données épidémiologiques fragmentaires venues des premières infections dans l’hémisphère sud l’OMS recommanda une vaccination de masse le plus tôt possible. l’Europe et l’Amérique du nord firent fabriquer en urgence des dizaines de millions de doses de vaccins. On supposa même qu’il fallait 2 injections pour obtenir une immunité satisfaisante. En France les commandes furent massives mais la vaccination fut très minoritaire du fait d’une méfiance voire d’une défiance générales vis-à-vis des vaccins et d’une faible adhésion de certains professionnels de santé au programme de vaccination… Avec le recul on a pu constater que quelques centaines de personnes sans facteur de risque préalable – et le plus souvent très jeunes - étaient décédées du fait de l’infection (alors que chaque année quelques milliers de patients âgés ou de santé précaire décèdent de la grippe saisonnière) et on découvrit a posteriori quelques cas de syndrome de narcolepsie (pathologie grave du système veille/sommeil) imputables au vaccin sans qu’aucun mécanisme ou facteur de risque puisse être précisé. Cet épisode résume les grands points continuellement discutés à propos de la vaccination car ce type de médicament est éminemment ‘politique’ !

- intérêt collectif versus risque individuel

- coût et efficacité d’une campagne en particulier en cas d’urgence face à un agent infectieux nouveau.

- difficulté à faire passer des informations et décisions d’action préventive qui sont anxiogènes dans les pays démocratiques où l’accès à de nombreuses informations contestataires et non contrôlées peut induire très vite des forces opposantes à des mesures de santé publique urgentes.

Plus récemment en France on a assisté à de nombreux débats sur l’intérêt et les éventuels risques potentiels à faire passer la vaccination des jeunes enfants de 3 à 11 vaccins (devenus obligatoires en 2018) avant l’entrée en collectivité.

Effets indésirables

Comme tout médicament, un vaccin est susceptible d’induire des effets indésirables. Ces derniers surviennent généralement dans les deux semaines suivant la vaccination, ou plus rarement deux à trois mois après. Légers à modérés dans l’immense majorité des cas, ils peuvent exceptionnellement être plus graves.

Pour l’essentiel, il s’agit de réactions inflammatoires induites de façon naturelle par la mobilisation du système immunitaire après l’injection du vaccin. Cette inflammation peut entraîner des symptômes de type fièvre, douleur et rougeur au site d’injection, myalgies et asthénie. L’utilisation de vaccins vivants atténués, comme celui contre la varicelle, peut déclencher une maladie atténuée, c'est la raison pour laquelle ils sont contre-indiqués chez les patients immunodéprimées et pendant la grossesse. Plus rarement des réactions d'hypersensibilité contre l’un des constituants du vaccin peuvent survenir. Enfin, des complications exceptionnelles et inattendues sont parfois observées : narcolepsie avec le vaccin antigrippal H1N1, invagination intestinale aiguë avec le vaccin contre le rotavirus, péricardite et myocardite avec des vaccins anti-Covid à ARNm. Ces évènements rarissimes ne remettent pas en cause le bénéfice de ces vaccins pour la grande majorité des patients. Mais ils justifient un suivi prolongé des populations vaccinées, pour détecter ces effets indésirables rares et les étudier.

Surveillance des effets

La surveillance des EI doit être adaptée à la gravité des signes cliniques ; ainsi en cas de réaction encéphalique, il est urgent d’hospitaliser en neurologie voire en réanimation. Les complications cardio-pulmonaires peuvent aussi être très préoccupantes en particulier chez le sujet fragilisé ou le très jeune nourrisson ce qui doit amener là aussi à hospitaliser sans délai.

Quant à la surveillance des effets bénéfiques elle est assez complexe. Elle va reposer sur une double analyse :

- épidémiologique où l’on pourra compiler les cas et donc la baisse d’incidence ou la non récidive d’une maladie fréquente (ex. grippe saisonnière). Ces données sont moins tangibles quand il s’agit d’affections plus rares ou de gravité variable et plus encore s’il y a une couverture vaccinale partielle et/ou des expositions au risque restreintes à des populations dites à risques mais peu surveillées (ex. les hépatites B)

- l’autre plus personnalisée, consiste a à ré administrer systématiquement un vaccin très utile et bien toléré ; par exemple la vaccination antitétanique doit être consolidée tous les 10 ans.

Dans certains cas on sera amené à reprendre la vaccination ou faire un rappel selon les résultats d’une sérologie. Chaque vaccin a son profil de durabilité et donc les campagnes de promotion des préventions vaccinales doivent s’adapter à ces particularités … et aux priorités de santé publique quand une maladie réapparait sous forme de cas plus fréquents ou plus graves (ex. récent de cas de rougeole dramatiques chez des adultes jeunes…).

CONCLUSION

La vaccination a pour objectif essentiel d’induire une immunité de population. Ainsi les individus sont-ils protégés directement (immunité active) et indirectement, l’état immunitaire de la population créant un obstacle à la circulation des agents infectieux.

Dans nombre de maladies en particulier virales c’est le moyen le plus sûr et le plus efficace d’échapper à la maladie alors que celle-ci peut donner des formes très graves (rougeole, poliomyélite, hépatite B,) voire rapidement mortelles (tétanos, diphtérie, méningites à méningocoques, broncho-pneumopathies à pneumocoques, Haemophilus, et autres).

Il reste à discuter parfois et avec prudence, le nombre des valences, l’âge optimal de la vaccination, sa voie et ses adjuvants. Ainsi les rappels ou la revaccination contre la rougeole est nécessaire mais la triple valence qui lui est actuellement substituée est inutile et coûteuse (voire peut être dangereuse) pour ces rappels post-pédiatriques.

Enfin pour ceux qui gardent des doutes voire une opposition à toute vaccination rappelons-nous les millions de vies économisées durant le dernier siècle où les grandes maladies contagieuses sévissaient encore (variole aujourd’hui disparue dans le monde, et poliomyélite aujourd’hui disparue en France) et pour ce qui est des maladies plus récentes combien de patients aimeraient bénéficier d’un vaccin anti-VIH ou anti-VHC voire anti-Ebola quand des virus émergents se révèlent ou réapparaissent.