Les sources de variabilité de la réponse au médicament

Populations pathologiques particulières

Les principales sources pathologiques de variabilité de la réponse aux médicaments sont liées à l'insuffisance rénale, hépatique, cardiaque ou respiratoire, à des pathologies endocriniennes ou métaboliques et à la myasthénie.

1. Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale est essentiellement une source de variabilité pharmacocinétique mais il existe également quelques exemples de modifications pharmacodynamiques.

L’insuffisance rénale perturbe l’équilibre hydroélectrolytique. Ainsi, l’augmentation de la kaliémie diminue la réponse pharmacologique à la digoxine pour une concentration plasmatique donnée. Cependant, chez l’insuffisant rénal, la posologie de digoxine doit être réduite et non augmentée car l’élimination rénale de la digoxine est diminuée.

L’insuffisance rénale majore des effets indésirables rénaux des AINS liés à l’inhibition de la synthèse des prostaglandines rénales, qui physiologiquement entraînent des effets vasodilatateurs.

Les uricosuriques (benzbromanone), anti-goutteux, augmentent l’élimination rénale d’acide urique en inhibant la réabsorption tubulaire. Chez l’insuffisant rénal, la quantité d’acide urique filtré est faible, d'ou une diminution d'efficacité de ces médicaments.

2. Insuffisance hépatique (métabolique et biliaire)

L’insuffisance hépatique est essentiellement une source de variabilité pharmacocinétique mais il existe quelques exemples de modifications pharmacodynamiques.

Ainsi, en cas de cirrhose, la réponse aux diurétiques de l’anse (furosémide, bumétanide, pirétanide) est diminuée pour une même concentration à leur site d’action. Le mécanisme responsable de cette modification pharmacodynamique n’est pas élucidé.

3. Insuffisance cardiaque

Certaines pathologies ou particularités cardiaques sont responsables de modifications pharmacodynamiques. 

En cas d’insuffisance cardiaque congestive, les effets pharmacologiques des diurétiques de l’anse sont diminués.

Chez les personnes ayant un QT long congénital ou acquis, le risque de survenue de troubles du rythme cardiaque (torsade de pointe) suite à la prise de médicaments qui allongent la durée de QT (anti-arythmiques de classe III, certains macrolides, certains neuroleptiques [dropéridol, sultopride…]) est majoré.

4. Insuffisance respiratoire

En cas d’insuffisance respiratoire, les effets dépresseurs respiratoires des morphiniques, des barbituriques, sont majorés. 

Chez l’insuffisant respiratoire, le risque d’acidose lactique sous metformine (antidiabétique oral) est majoré en raison de l’hypoxie du patient ; de même  l’effet cardiaque de la digoxine est augmenté.

5. Pathologies endocriniennes et métaboliques

Certaines pathologies endocriniennes induisent des modifications pharmacodynamiques liées à 3 types de mécanismes.

5.1. Mécanisme direct par altération d’un type de récepteur ou altération des signaux de transduction

Par exemple :

5.2. Mécanisme indirect par altération des équilibres hydro-électrolytiques et/ou de certains organes : 

Par exemple :

5.3. Mécanismes encore non clairement identifiés

L'obésité est souvent associée à une résistance à l’insuline dont le mécanisme n’est pas clairement établi.

6. Myasthénie

Dans la myasthénie gravis, maladie auto-immune, on observe un blocage post-synaptique au niveau de la jonction neuromusculaire, lié à un blocage des récepteurs cholinergiques par des anticorps anti-récepteurs, se traduisant par une faiblesse et une fatigabilité musculaire anormalement rapide. Dans les syndromes myasthéniques, l’origine du blocage post-synaptique est différent selon les étiologies (insuffisance de libération pré-synaptique d’acétylcholine, déficit congénital en récepteurs cholinergiques).

Chez ces patients atteints de myasthénie ou d’un syndrome myasthénique, les médicaments altérant la transmission neuro-musculaire sont contre-indiqués : curarisants, myorelaxants (dantrolène, baclofène, chlorprométhiazine), aminosides, benzodiazépines injectables, béta-bloquants, quinine, quinidine, colistine, polymixine B, tétracycline, magnésium, cyclines injectables, d-penicillamine, tiopronine, halothane),  ou à utiliser avec précautions (benzodiazépines, phénytoïne, triméthiadione, phénothiazines).