Pharmacologie médicale: vue d'ensemble

Les notions complémentaires

Second messager (AMPc) et réponses cellulaires

- Au niveau de la cellule myocardique, la liaison d’un agoniste β-adrénergique à son récepteur spécifique (7 TM) provoque une stimulation de l’adénylate cyclase par l’intermédiaire d’une protéine G hétéro-trimérique (Gαβγ). L’augmentation de l’AMPc entraîne des phosphorylations actives de la protéine kinase A qui va moduler l’activité du canal calcique voltage-dépendent (VOC). L’augmentation de l’entrée du Ca2+ dans la cellule et son interaction avec les protéines contractiles sont à l’origine de la contraction myocardique (figure 1).

Figure 1 : Mécanisme de la contraction myocardique induite par l'augmentation de l'AMPc

- A l’inverse, au niveau du muscle lisse, l’agoniste β-adrénergique (ou toute substance) entraînant l’augmentation de l’AMPc va permettre une phosphorylation de « myosin light chain kinase » qui aura pour conséquence son inactivation. La phosphorylation de la myosine ne pourra plus se réaliser, rendant impossible l’interaction actine-myosine et expliquant ainsi la relaxation musculaire lisse .

Récepteurs couplés à la phospholipase C

Figure 2 : Récepteurs couplés à la phospholipase C et seconds messagers

G4 11bV2

- La liaison d’un agoniste (type angiotensine II ou thrombine) sur son récepteur à 7 TM active une phospholipase C (PLCβ ) via les protéines Gαβγ. La PLCβ hydrolyse un phospholipide membranaire, le phosphatidyl-inositol diphosphate (PIP2) en 2 seconds messagers, le DAG et l’IP3 (figure 2)

Le DAG reste dans la membrane et active une protéine kinase C dépendente de Ca2+. L’activation de la PKC conduit à sa translocation du cytoplasme vers la membrane plasmique et entraîne des phosphorylations actives responsables de nombreuses réponses cellulaires comme la prolifération et la différenciation cellulaire, la régulation de l’expression génique, etc…

L’IP3 diffuse dans le cytosol et se fixe sur le récepteur IP3 - dépendent de la membrane du réticulum endo/sarcoplasmique. Le Ca2+ libéré du réticulum active les protéines spécifiques (calmoduline, troponine, ….) responsables de la contraction.

- La liaison des facteurs de croissance (type EGF ou PDGF) sur des récepteurs à activité tyrosine kinase provoque une phosphorylation de ses propres sites intracellulaires (et même une dimérisation des récepteurs). L’auto-phosphorylation entraîne une modification de la structure avec interaction directe avec la PLCγ, sans couplage avec la protéine G. L’activation de la PLCγ hydrolyse le PIP2 avec production des seconds messagers, DAG, IP3 et Ca2+.

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