Pharmacologie médicale: vue d'ensemble

Notion d'agoniste

L'amplitude de l’effet (Emax) n’est pas identique pour toutes les molécules se fixant sur un récepteur R, Ariens (1954) introduit la notion de l’activité intrinsèque a (alpha, figure 1) .

Figure 1 : Activité intrinsèque alpha ou a

fig G5 2

L'effet maximum de la molécule la plus active étant ramené à 100, la valeur a permet de définir trois type de ligands :
a = 1 : agoniste entier.
0 < a <1 : agoniste partiel.
a = 0 : antagoniste.

La CE50 permet de comparer les médicaments agonistes d'un même type de récepteur (figure 2).

Figure 2 : Comparaison des agonistes

fig G5 3

Si deux agonistes ont la même activité intrinsèque celui qui a la plus forte affinité pour le récepteur a une représentation graphique concentration-effet déplacée vers la gauche et sa CE50 est plus faible mais la hauteur des plateaux (l’effet maximum) est identique (A versus B). Si l'activité intrinsèque est plus faible, mais les affinités identiques, le Emax est plus bas mais les CE50 sont identiques (C versus A). L’affinité et l’activité intrinsèque sont deux notions indépendantes l’une de l’autre. Un agoniste entier peut induire une réponse maximum par une occupation d’un nombre limité de récepteurs, les récepteurs qui ne sont pas nécessaires et que l’on peut détruire sans perdre l’effet maximum sont appelés récepteurs de réserve (figure 3).

Figure 3 : Récepteurs de réserve

fig G5 4

Un agoniste partiel peut induire une réponse proportionnelle au nombre de récepteurs occupés mais même en occupant tous les récepteurs il ne peut atteindre l’effet maximum atteignable par un agoniste complet.

Pour un effet comparable un agoniste partiel doit occuper plus de récepteurs qu’un agoniste entier (figure 4).

Figure 4 : Réponses et occupation des récepteurs pour des agonistes partiels

fig G5 5

L’altération du nombre des récepteurs ou des mécanismes de couplage diminue d’avantage l’effet des agonistes partiels que celui des agonistes entiers (figure 5).

Figure 5 : Effet de la destruction des récepteurs sur un agoniste complet A, ou partiel B

fig G5 6

Un récepteur R existe sous au moins deux états : actif (Ra) ou inactif : (Ri). L’équilibre entre ces deux états varie en fonction de l’affinité relative du ligand M pour ces deux conformation selon le schéma de la figure 6.

Figure 6 : Les deux états du récepteur R
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Une molécule ayant une meilleure affinité pour l’état actif R-a déplace l’équilibre vers M-Ra et entraîne une réponse pharmacologique maximum, c’est un agoniste entier.

Une molécule ayant une affinité légèrement plus forte pour Ra que pour Ri déplace peu l’équilibre vers M-Ra, l’amplitude de l’effet est plus faible y compris pour des concentrations saturantes, c’est un agoniste partiel.
Une molécule ayant la même affinité pour Ra que pour Ri ne modifie pas par elle même l’équilibre mais réduit par compétition la liaison des autres ligands, c’est un antagoniste compétitif.
Une molécule ayant une affinité plus forte pour Ri que pour Ra, déplace l’équilibre vers M-Ri, réduit la proportion de Ra (qui peut avoir une activité basale) et peut induire un effet opposé à celui de l’agoniste, c’est un agoniste inverse.
L’effet pharmacologique de ces molécules est aussi fonction de l’état d’activité de base du récepteur (figure 7).

Figure 7 : Modèle illustrant les différents types de réponses pharmacologiques

fig G5 7

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